በርካታ ፀረ እንግዳ አካላት ለኮቪድ-19 ሕክምና እንደ ሕክምናዎች በአገልግሎት ላይ ወይም በመገንባት ላይ ናቸው።የከባድ አጣዳፊ የመተንፈሻ አካላት ኮሮናቫይረስ 2 (SARS-CoV-2) አዳዲስ ልዩነቶች ሲመጡ አሁንም ለፀረ-ሰውነት ሕክምና ይጋለጣሉ የሚለውን መተንበይ አስፈላጊ ነው።ስታርር እና ሌሎች.የእርሾ ላይብረሪ ጥቅም ላይ የዋለ ሲሆን ይህም በ SARS-CoV-2 ተቀባይ ማሰሪያ ጎራ ውስጥ ያሉትን ሁሉንም ሚውቴሽን የሚሸፍን ሲሆን ይህም ከአስተናጋጁ ተቀባይ (ACE2) ጋር ያለውን ትስስር በጥብቅ የማያስተጓጉል ሲሆን እነዚህ ሚውቴሽን በሦስቱ ዋና ጸረ-SARS-CoV ላይ እንዴት እንደሚነኩ ካርታ -2 ፀረ እንግዳ አካላት ማሰር.እነዚህ አኃዞች በRegeneron ፀረ እንግዳ አካላት ድብልቅ ውስጥ ከሚገኙት ሁለት ፀረ እንግዳ አካላት የሚያመልጡ ነጠላ ሚውቴሽንን ጨምሮ ፀረ እንግዳ አካላትን ከመተሳሰር የሚያመልጡ ሚውቴሽንን ይለያሉ።ከአንድ ፀረ እንግዳ አካል የሚያመልጡ ብዙ ሚውቴሽን በሰዎች ውስጥ እየተስፋፋ ነው።
ፀረ እንግዳ አካላት ለከባድ አጣዳፊ የመተንፈሻ አካላት ኮሮና ቫይረስ 2 (SARS-CoV-2) ሕክምና ሊሆኑ የሚችሉ ሕክምናዎች ናቸው፣ ነገር ግን ቫይረሱ ከአደጋቸው ለማምለጥ እንደሚዳብር ግልጽ አይደለም።እዚህ፣ ሁሉም በ SARS-CoV-2 ተቀባይ ማሰሪያ ጎራ (RBD) ውስጥ ያሉ ሚውቴሽን እንዴት የREGN-COV2 ኮክቴልን ከ LY-CoV016 ፀረ እንግዳ አካላት ጋር በማያያዝ ላይ ተጽዕኖ እንደሚያሳድሩ ካርታ እናደርጋለን።እነዚህ ሙሉ ካርታዎች የREGN-COV2 ድብልቅን ሙሉ ለሙሉ የሸሸ የአሚኖ አሲድ ሚውቴሽን አሳይተዋል፣ እሱም ሁለት ፀረ እንግዳ አካላት REGN10933 እና REGN10987 የተለያዩ መዋቅራዊ ኤፒቶፖችን ያነጣጠሩ።እነዚህ አኃዞች በREGN-COV2 እና በቫይሮ ቫይረስ ማምለጫ ምርጫ ወቅት በተከታታይ በተያዙ በሽተኞች ላይ የተመረጡትን የቫይረስ ሚውቴሽን ይለያሉ።በመጨረሻም፣ እነዚህ አኃዞች ከአንድ ፀረ እንግዳ አካል የሚያመልጡ ሚውቴሽን ቀድሞውኑ SARS-CoV-2 ዝርያዎችን በማሰራጨት ላይ እንዳሉ ያሳያሉ።እነዚህ ሙሉ የማምለጫ ካርታዎች በቫይረስ ክትትል ወቅት የተስተዋሉ ሚውቴሽን ውጤቶችን ሊያብራሩ ይችላሉ.
ለከባድ አጣዳፊ የመተንፈሻ አካላት ኮሮናቫይረስ 2 (SARS-CoV-2) (1) ለማከም ፀረ እንግዳ አካላት እየተዘጋጁ ናቸው።ሌሎች ቫይረሶችን የሚከላከሉ ፀረ እንግዳ አካላት በቫይረሱ የተጠቁ ታማሚዎች በሚታከሙበት ወቅት በተመረጡ የቫይረስ ሚውቴሽን (2፣ 3) ወይም ቫይረስ ሚውቴሽን በመላው አለም በመስፋፋት አጠቃላይ የቫይረስ መከላትን ለመቋቋም ውጤታማ ሊሆኑ ይችላሉ።ስለዚህ የትኞቹ የ SARS-CoV-2 ሚውቴሽን ቁልፍ ፀረ እንግዳ አካላት ሊያመልጡ እንደሚችሉ መወሰን በቫይረስ ክትትል ወቅት የተስተዋሉ ሚውቴሽን የፀረ-ሰው ህክምናን ውጤታማነት ለመገምገም ወሳኝ ነው።
አብዛኛዎቹ ግንባር ቀደም ፀረ-SARS-CoV-2 ፀረ እንግዳ አካላት ከ angiotensin የሚለወጠው ኢንዛይም 2 (ACE2) ተቀባይ (5, 6) ጋር መተሳሰርን የሚያገናኝ የቫይረስ ተቀባይ ማሰሪያ ጎራ (RBD) ያነጣጠረ ነው።በቅርብ ጊዜ፣ ሁሉም የ RBD ሚውቴሽን ተግባራቸውን እና በፀረ-ቫይረስ ፀረ እንግዳ አካላት (7፣ 8) እውቅና ላይ እንዴት ተጽዕኖ እንደሚያሳድሩ የሚያሳይ ጥልቅ ሚውቴሽን መፈተሻ ዘዴ አዘጋጅተናል።ዘዴው የ RBD ሚውቴሽን ቤተ-መጽሐፍት መፍጠር፣ በእርሾው ገጽ ላይ መግለጽ እና በፍሎረሰንስ-አክቲቭ ሴል መለየት እና ጥልቅ ቅደም ተከተል በመጠቀም እያንዳንዱ ሚውቴሽን RBD መታጠፍን ፣ ACE2 ዝምድና (በቲትሬሽን ተከታታይ የሚለካ) እና ፀረ-ሰው ማሰርን ያካትታል። (ምስል S1A).በዚህ ጥናት፣ ከ3819 ሊሆኑ ከሚችሉ የአሚኖ አሲድ ሚውቴሽን 3804 የሚሸፍነውን በ(7) ላይ የተገለጸውን ተደጋጋሚ የሚውቴሽን ቤተ-መጽሐፍት ተጠቀምን።ቤተ መፃህፍታችን የተዘጋጀው ከቀድሞው ገለልተኛ Wuhan-Hu-1 ከ RBD የዘረመል ዳራ ነው።የበርካታ ሚውቴሽን ድግግሞሽ እየጨመረ ቢመጣም, አሁንም በጣም የተለመዱ የ RBD ቅደም ተከተሎችን ይወክላሉ (9, 10).ከ 2034 ሚውቴሽን ውስጥ ሁለቱን የ RBD መታጠፍ እና ACE ማሰርን (7) እንዴት REGN-COV2 ኮክቴል (REGN10933 እና REGN10987) (11, 12) እና የ Eli Lilly LY-CoV016 የድጋሚ ውህደት ቅርፅን እንዴት ማለፍ እንደሚቻል ተስለናል። ፀረ እንግዳ አካላትን አስገዳጅ ፀረ እንግዳ አካላት (CB6 ወይም JS016 ተብሎም ይጠራል) (13) (ምስል S1B) ላይ ተጽዕኖ ያሳድራል።REGN-COV2 በቅርቡ ለኮቪድ-19 (14) የአደጋ ጊዜ አጠቃቀም ፈቃድ ተሰጥቶታል፣ LY-CoV016 በአሁኑ ጊዜ በደረጃ 3 ክሊኒካዊ ሙከራዎች (15) ላይ ነው።
[Glu406→Trp(E406W)] የሁለት ፀረ እንግዳ አካላት ድብልቅን አጥብቆ አምልጧል (ምስል 1 ሀ)።የLY-CoV016 የማምለጫ ካርታ በ RBD ውስጥ በተለያዩ ቦታዎች ላይ ብዙ የማምለጫ ሚውቴሽን አሳይቷል (ምስል 1 ለ)።ምንም እንኳን አንዳንድ የማምለጫ ሚውቴሽን RBD ከ ACE2 ጋር የመተሳሰር ወይም በአግባቡ በተጣጠፈ መልኩ የመግለጽ አቅምን ሊጎዳው ቢችልም ከዚህ ቀደም በተደረጉት የጥልቅ ሚውቴሽን መመዘኛዎች እርሾ ላይ የሚታየውን RBD በመጠቀም ብዙ ተግባራዊ ሚውቴሽን በእነዚህ ተግባራዊ ባህሪያት ላይ ትንሽ ወይም ምንም ተጽእኖ አይኖረውም (7) ) (ምስል 1, A እና B የ ACE2 ቅርበት ማጣትን ያመለክታሉ, ምስል S2 ግን የ RBD አገላለጽ መቀነስን ይወክላል.
(ሀ) ፀረ እንግዳ አካላትን በREGN-COV2 ውስጥ ማቀድ።በግራ በኩል ያለው የመስመር ግራፍ በ RBD (በእያንዳንዱ ጣቢያ ላይ ያሉ ሁሉም ሚውቴሽን ድምር) ማምለጫውን በእያንዳንዱ ጣቢያ ያሳያል።በቀኝ በኩል ያለው የአርማ ምስል ጠንካራ የማምለጫ ቦታን ያሳያል (ሐምራዊ መስመር).የእያንዳንዱ ፊደል ቁመት በአሚኖ አሲድ ሚውቴሽን መካከለኛ ደረጃ ላይ ካለው የማምለጫ ጥንካሬ ጋር ተመጣጣኝ ነው, እና ለእያንዳንዱ ሚውቴሽን የ 1 "የማምለጫ ነጥብ" ሙሉ ለሙሉ ከማምለጥ ጋር ይዛመዳል.የ y-axis ልኬት ለእያንዳንዱ ረድፍ የተለየ ነው, ስለዚህ, ለምሳሌ, E406W ሁሉንም የ REGN ፀረ እንግዳ አካላትን ያመልጣል, ነገር ግን ለኮክቴል በጣም ግልጽ ነው, ምክንያቱም በሌሎቹ የግለሰቦች ፀረ እንግዳ አካላት ማምለጫ ቦታዎች ተጨናንቋል.ለሚሰፋው እትም S2፣ A እና B፣ ሚውቴሽን የታጠፈውን RBD አገላለጽ ላይ ተጽዕኖ በማድረግ ካርታውን ለማቅለም ጥቅም ላይ ይውላል።S2፣ C እና D በ ACE2 ዝምድና እና በ RBD አገላለጽ ላይ በቫይረስ ስርጭት ውስጥ በሚታዩ ሚውቴሽን ላይ ያለውን ተጽእኖ ለማሰራጨት ያገለግላሉ።(ለ) በ (A) ላይ እንደሚታየው LY-CoV016 ይሳሉ።(ሐ) በገለልተኝነት ምርመራ ውስጥ ቁልፍ ሚውቴሽንን ለማረጋገጥ ስፒክ-pseudotyped lentiviral ቅንጣቶችን ይጠቀሙ።በስርጭት ውስጥ የበለጠ ተጽዕኖ ያሳድራሉ ወይም በከፍተኛ ድግግሞሽ በ SARS-CoV-2 ገለልተኛ (እንደ N439K ያሉ) ውስጥ የሚገኙትን ሚውቴሽን ለማረጋገጥ መረጥን።እያንዳንዱ ነጥብ የሚውቴሽን የሚውቴሽን ሚዲያን inhibitory ትኩረት (IC50) እጥፍ ጭማሪን ይወክላል D614G ከያዘው ያልተቀየረ የዱር ዓይነት (WT) ጫፍ።ሰማያዊ ሰረዝ መስመር 1 ከ WT ጋር ተመሳሳይ የሆነ የገለልተኝነት ውጤትን ይወክላል፣ እና እሴት> 1 የገለልተኝነት መቋቋምን ይጨምራል።የነጥቡ ቀለም ከካርታው ለማምለጥ መፈለግዎን ያመለክታል.ነጥቦቹ እንደሚያመለክቱት IC50 ጥቅም ላይ ከዋለው የዲሉሽን ተከታታይ ውጭ ስለሆነ፣ ብዙ ለውጡ መረጋገጡን (የላይኛው ወይም የታችኛው ገደብ)።አብዛኛው ሚውቴሽን የሚፈተነው በተባዛ ነው፣ ስለዚህ ሁለት ነጥቦች አሉ።የተጠናቀቀው የገለልተኝነት ኩርባ በስእል 2. S3.የአሚኖ አሲድ ቅሪቶች አንድ-ፊደል አህጽሮተ ቃል እንደሚከተለው ናቸው-A, Ala;ሲ, ሳይስቲን;D, Asp;ኢ, ግሉ;ኤፍ, ፒኤ;ጂ, ግሊ;H, የእሱ;እኔ, ኢሌ;ኬ, ላይሲን;ኤል, ሊዩ;ሜትሮፖሊስ ኤን, አሴን;P, Pro;ጥ፣ Gln;አር, አርግ;ኤስ, ሰር;ቲ፣ ቲር;ቪ, ቫል;W, tryptophan;እና Y, Tyr.
የቁልፍ ሚውቴሽን አንቲጂኒክ ውጤትን ለማረጋገጥ ፣የፓኒክል pseudotyped lentiviral particles በመጠቀም የገለልተኝነት ምርመራን አደረግን እና በፀረ እንግዳ አካላት ማሰሪያ የማምለጫ ካርታ እና በገለልተኝነት ምርመራ (ምስል 1C እና ምስል S3) መካከል ወጥነት እንዳለ ደርሰንበታል።ከREGN-COV2 አንቲቦዲ ካርታ እንደተጠበቀው፣ በ 486 ላይ ያለው ሚውቴሽን በREGN10933 ብቻ የተገለለ ሲሆን በ 439 እና 444 ላይ ያለው ሚውቴሽን በREGN10987 ብቻ የተገለለ ነው፣ ስለዚህ እነዚህ ሚውቴሽን ማምለጥ አይችሉም።ነገር ግን E406W ከሁለቱ የREGN-COV2 ፀረ እንግዳ አካላት አምልጧል፣ ስለዚህም ከድብልቅ ኃይሉም አመለጠ።በመዋቅራዊ ትንተና እና በቫይረስ ማምለጫ ምርጫ፣ Regeneron ምንም አይነት የአሚኖ አሲድ ሚውቴሽን በኮክቴል ውስጥ ካሉት ሁለት ፀረ እንግዳ አካላት (11፣ 12) ማምለጥ እንደማይችል ያምናል፣ ነገር ግን ሙሉ ካርታችን E406W እንደ ኮክቴል ማምለጫ ሚውቴሽን ይለያል።E406W የ REGN-COV2 ፀረ እንግዳ አካላትን በአንጻራዊ ሁኔታ በተለየ መንገድ ይነካል ፣ እና በ RBD ተግባር ላይ በቁም ነገር አያስተጓጉልም ፣ ምክንያቱም የ LY-CoV016 (ምስል 1C) የገለልተኝነት ተፅእኖን እና የሾሉ pseudotyped lentiviral ቅንጣቶች ደረጃን በትንሹ ስለሚቀንስ (ምስል 1) S3F)
የማምለጫ ካርታችን ከቫይረሶች ዝግመተ ለውጥ ጋር በፀረ-ሰው መረጣ ጋር የተጣጣመ መሆኑን ለመፈተሽ በመጀመሪያ የሬጄኔሮን ቫይረስ የማምለጫ መምረጫ ሙከራ መረጃን አረጋግጠናል ፣ይህም መግለጫው በሴል ባህል ውስጥ በማንኛውም REGN10933 The vesicular ውስጥ ይበቅላል። ስቶቲቲስ ቫይረስ (VSV)፣ REGN10987 ወይም REGN-COV2 ኮክቴል (12)።ይህ ሥራ አምስት የማምለጫ ሚውቴሽን ከREGN10933፣ ሁለት የማምለጫ ሚውቴሽን ከREGN10987፣ እና ከኮክቴል ምንም ሚውቴሽን ለይቷል (ምስል 2A)።በሰባትቱም የሕዋስ ባሕሎች የተመረጡት ሚውቴሽን በማምለጫ ካርታችን ላይ ጎልቶ ታይቷል፣ እና ነጠላ-ኑክሊዮታይድ የዱር-አይነት ኮዶን በ Wuhan-Hu-1 RBD ቅደም ተከተል እንዲሁ ተደራሽ ነው (ምስል 2B) ይህም በማምለጫ ኮንኮርዳንስ መካከል ያለውን ልዩነት ያሳያል። በሴል ባህል ውስጥ በፀረ-ሰውነት ግፊት ስር ግራፍ እና የቫይረስ ዝግመተ ለውጥ።E406W በነጠላ ኑክሊዮታይድ ለውጦች ሊደረስበት እንደማይችል ልብ ሊባል የሚገባው ነው, ይህም የ Regeneron ኮክቴል ምርጫ የ RBD ማጠፍ እና የ ACE2 ግንኙነት በአንጻራዊነት ጥሩ መቻቻል ቢኖረውም ለምን ሊለይ እንደማይችል ሊገልጽ ይችላል.
(A) ፀረ እንግዳ አካላት ባሉበት ጊዜ፣ Regeneron በሴል ባህል ውስጥ የቫይረስ ማምለጫ ሚውቴሽንን ለመምረጥ panicle pseudotype VSV ይጠቀማል (12)።(ለ) የማምለጫ ሥዕላዊ መግለጫው፣ በስእል 1A እንደሚታየው፣ ነገር ግን በ Wuhan-Hu-1 ቅደም ተከተል በአንድ ኑክሊዮታይድ ለውጥ ሊደረስባቸው የሚችሉትን ሚውቴሽን ብቻ ያሳያል።ግራጫ ያልሆነ በሴል ባህል (ቀይ) እና በበሽታው የተጠቁ በሽተኞች (ሰማያዊ)) ወይም ሁለቱም (ሐምራዊ) ሚውቴሽንን ያሳያል።ምስል S5 እነዚህን ግራፎች ያሳያል፣ እነዚህም ሚውቴሽን እንዴት ACE2 ዝምድና ወይም RBD አገላለጽ ላይ ተጽዕኖ እንደሚያሳድሩ የሚያሳዩ ናቸው።(ሐ) የ RBD ሚውቴሽን ኪኔቲክስ በREGN-COV2 በተያዙ በሽተኞች በ145ኛው ቀን ኢንፌክሽን (ጥቁር ነጥብ ያለው ቀጥ ያለ መስመር)።በ E484A እና F486I መካከል ያለው የግንኙነት ድግግሞሽ ጨምሯል ፣ ግን E484A በእኛ ምስል ውስጥ የማምለጫ ሚውቴሽን ስላልሆነ ፣ በሌሎች ፓነሎች ላይ አይታይም።ምስሉን ተመልከት።ኤስ 4(D) በሴል ባህል እና በበሽታው የተያዙ በሽተኞች የማምለጫ ሚውቴሽን በአንድ ኑክሊዮታይድ ተደራሽ ናቸው እና የማምለጫ ፀረ እንግዳ አካላትን ማሰር ለ ACE2 ዝምድና ምንም ዓይነት ትልቅ ዋጋ አያስከትልም [በእርሾ ማሳያ ዘዴ (7) ሲለካ]።እያንዳንዱ ነጥብ ሚውቴሽን ነው, እና ቅርጹ እና ቀለሙ በቫይረስ እድገት ወቅት ሊደረስበት እና ሊመረጥ ይችል እንደሆነ ያመለክታሉ.በ x-ዘንጉ ላይ ያሉት ተጨማሪ የቀኝ-እጅ ነጥቦች ጠንካራ ፀረ-ሰው ማሰር ማምለጫ ያመለክታሉ።በ y ዘንግ ላይ ያሉት ከፍተኛ ነጥቦች ከፍ ያለ የ ACE2 ግንኙነትን ያመለክታሉ።
Escape Atlas ሰዎችን የሚበክሉ ቫይረሶችን ዝግመተ ለውጥ መተንተን ይችል እንደሆነ ለማወቅ፣ የኮቪድ-19 ሕክምና (16) በተገኘ በ145ኛው ቀን REGN-COV2 ከተቀበለ በጽናት ከታመመ የበሽታ መከላከያ ታካሚ ጥልቅ ቅደም ተከተል መረጃን መርምረናል።ዘግይቶ የሚደረግ ሕክምና የታካሚው የቫይረስ ህዝብ የጄኔቲክ ስብጥርን እንዲያከማች ያስችለዋል ፣ ከእነዚህም ውስጥ የተወሰኑት በመከላከያ ውጥረት ሊነዱ ይችላሉ ፣ ምክንያቱም በሽተኛው ከህክምናው በፊት ደካማ ራስን በራስ የማስተዳደር ፀረ እንግዳ አካላት ምላሽ አለው (16)።ከ REGN-COV2 አስተዳደር በኋላ በ RBD ውስጥ የአምስት አሚኖ አሲድ ሚውቴሽን ድግግሞሽ በፍጥነት ተለውጧል (ምስል 2C እና ምስል S4).የማምለጫ ካርታችን እንደሚያሳየው ከእነዚህ ሚውቴሽን ውስጥ ሦስቱ REGN10933 እና አንዱ ከREGN10987 አምልጠዋል (ምስል 2B)።ከፀረ-ሰው ህክምና በኋላ ሁሉም ሚውቴሽን ወደ ቋሚ ቦታ እንዳልተዛወረ ልብ ሊባል የሚገባው ነው.በተቃራኒው, የውድድር መነሳት እና ውድቀት አለ (ምስል 2 ሐ).ይህ ንድፍ በሌሎች ቫይረሶች (17, 18) አስማሚ አስተናጋጆች ውስጣዊ ዝግመተ ለውጥ ውስጥ ተስተውሏል, ምናልባትም በጄኔቲክ ነፃ-ግልቢያ እና የቫይረስ የዘር ሐረጎች መካከል ባለው ውድድር።እነዚህ ሁለቱም ኃይሎች የማያቋርጥ ኢንፌክሽን ባለባቸው በሽተኞች ላይ ሚና የሚጫወቱ ይመስላሉ (ምስል 2C እና ምስል S4C)፡ E484A (በእኛ ስዕላዊ መግለጫ ላይ የማምለጫ ሚውቴሽን አይደለም) እና F486I (REGN10933 ማምለጥ) ከህክምና በኋላ በነጻ መንዳት እና N440D እና የቫይረስ የዘር ሐረግ Q493K (በቅደም ተከተላቸው REGN10987 እና REGN10933 በማምለጥ) በመጀመሪያ ከREGN10933 አምልጥ ሙታንት Y489H ጋር ተወዳድሮ በመቀጠል E484A እና F486I እና Q493K የተሸከመ የዘር ሐረግ ጋር ተወዳድሯል።
በREGN-COV2 ታክመው ከነበሩት አራቱ የማምለጫ ሚውቴሽን ሦስቱ በRegeneron's ቫይረስ ሴል ባህል ምርጫ (ምስል 2B) ውስጥ አልተለዩም ይህም የሙሉ ካርታውን ጥቅም ያሳያል።የቫይረስ ምርጫ ያልተሟላ ነው ምክንያቱም በዚያ የተለየ የሕዋስ ባህል ሙከራ ውስጥ በአጋጣሚ የተመረጡ ማናቸውንም ሚውቴሽን ብቻ መለየት ይችላሉ።በተቃራኒው፣ ሙሉው ካርታ ሁሉንም ሚውቴሽን ይገልፃል፣ ይህም ከህክምና ጋር ባልተያያዙ ምክንያቶች የተከሰቱ ሚውቴሽን ሊያካትት ይችላል፣ ነገር ግን በአጋጣሚ ፀረ እንግዳ አካላት ትስስር ላይ ተጽዕኖ ያሳድራል።
እርግጥ ነው, የቫይረሶች ዝግመተ ለውጥ በተግባራዊ ውሱንነት እና ፀረ እንግዳ አካላትን ለማምለጥ ግፊት ይደርስባቸዋል.በሴል ባህል ውስጥ የተመረጡት ሚውቴሽን እና ታካሚዎች ሁል ጊዜ የሚከተሉትን መመዘኛዎች ያሟላሉ፡ ፀረ እንግዳ አካላትን ከማስተሳሰር ያመልጣሉ፣ በአንድ ኑክሊዮታይድ ለውጥ ውስጥ ሊገቡ ይችላሉ፣ እና ለ ACE2 ዝምድና ትንሽ ወይም ምንም ወጪ የላቸውም። )] (ምስል 2D እና ምስል S5).ስለዚህ፣ ሚውቴሽን የ RBD ቁልፍ ባዮኬሚካላዊ ፍኖተ-ዓይነቶችን (እንደ ACE እና ፀረ እንግዳ አካላት ማሰሪያ) እንዴት እንደሚጎዳ የሚያሳይ የተሟላ ካርታ ለቫይረስ ዝግመተ ለውጥ ሊሆኑ የሚችሉ መንገዶችን ለመገምገም ጥቅም ላይ ሊውል ይችላል።አንዱ ማሳሰቢያ በቫይረሱ የመከላከል እና የመድሃኒት ማምለጫ ላይ እንደታየው በረዥም የዝግመተ ለውጥ ጊዜ ውስጥ፣ በስሜታዊ ግንኙነቶች ምክንያት፣ ሚውቴሽን የመቻቻል ቦታ ሊለወጥ ይችላል (19-21)።
የተሟላው ካርታ በ SARS-CoV-2 ስርጭት ውስጥ ያሉትን የማምለጫ ሚውቴሽን እንድንገመግም ያስችለናል።እ.ኤ.አ. ከጃንዋሪ 11፣ 2021 ጀምሮ ያሉትን ሁሉንም በሰው-የተገኙ SARS-CoV-2 ቅደም ተከተሎችን መርምረናል እና ብዙ ቁጥር ያላቸው RBD ሚውቴሽን አንድ ወይም ከዚያ በላይ ፀረ እንግዳ አካላት አምልጠዋል (ምስል 3)።ሆኖም፣ ብቸኛው የማምለጫ ሚውቴሽን በ> 0.1% ቅደም ተከተል REGN10933 አምልጥ mutant Y453F ነው [0.3% ቅደም ተከተል;ይመልከቱ (12)]፣ REGN10987 አምልጥ ሙታንት N439K [1.7% ቅደም ተከተል;ምስል 1C እና (22)]፣ እና LY-CoV016 አምልጥ ሚውቴሽን K417N (0.1% ቅደም ተከተል፤ እንዲሁም ምስል 1C ይመልከቱ) ይመልከቱ።Y453F በኔዘርላንድስ እና በዴንማርክ ከሚገኙት ከሚንክ እርሻዎች ጋር በተዛመደ ገለልተኛ ወረርሽኞች ጋር የተያያዘ ነው (23, 24);የ mink ቅደም ተከተል ራሱ አንዳንድ ጊዜ እንደ F486L (24) ያሉ ሌሎች የማምለጫ ሚውቴሽን እንደሚይዝ ልብ ሊባል ይገባል።N439K በአውሮፓ ውስጥ በጣም ታዋቂ ነው, እና በአውሮፓ ውስጥ ከስኮትላንድ እና አየርላንድ (22, 25) የተከታታይ ትልቅ ክፍል ነው.K417N በደቡብ አፍሪካ ለመጀመሪያ ጊዜ በተገኘው B.1.351 የዘር ሐረግ አለ (10)።ሌላው የወቅቱ አሳሳቢነት ሚውቴሽን N501Y ነው፣ እሱም በ B.1.351 እና እንዲሁም በእንግሊዝ መጀመሪያ በተገለጸው B.1.1.7 የዘር ሐረግ (9) ውስጥ ይገኛል።የእኛ ካርታ N501Y በREGN-COV2 ፀረ እንግዳ አካላት ላይ ምንም ተጽእኖ እንደሌለው ነገር ግን በ LY-CoV016 ላይ መጠነኛ ተጽእኖ እንዳለው ያሳያል (ምስል 3).
ለእያንዳንዱ ፀረ እንግዳ አካል ወይም ፀረ እንግዳ አካል፣ ከጃንዋሪ 11፣ 2021 ጀምሮ፣ በGISAID (26) ላይ ካሉት 317,866 ከፍተኛ ጥራት ያላቸው የሰው ልጅ የሳርስ-ኮቪ-2 ቅደም ተከተሎች መካከል፣ በእያንዳንዱ ሚውቴሽን እና በድግግሞሹ መካከል ያለው ግንኙነት።ምልክት ተደርጎበታል።የREGN-COV2 ኮክቴል የማምለጫ ሚውቴሽን E406W በ Wuhan-Hu-1 RBD ተከታታይ ውስጥ በርካታ ኑክሊዮታይድ ለውጦችን ይፈልጋል፣ እና በGISAID ቅደም ተከተል አይታይም።ሌሎች የተረፈ E406 (E406Q እና E406D) ሚውቴሽን በአነስተኛ ድግግሞሽ ቆጠራ ታይቷል፣ ነገር ግን እነዚህ የሚውቴሽን አሚኖ አሲዶች ነጠላ ኑክሊዮታይድ ሚውቴሽን ከደብልዩ ርቀው አይደሉም።
እንደተጠበቀው የማምለጫ ሚውቴሽን ብዙውን ጊዜ በፀረ-ሰው-RBD በይነገጽ ውስጥ ይከሰታል።ነገር ግን፣ የትኛው ሚውቴሽን ማምለጥን እንደሚያስተናግድ ለመተንበይ መዋቅሩ ብቻ በቂ አይደለም።ለምሳሌ፣ LY-CoV016 ከባድ እና ቀላል ሰንሰለቶችን ይጠቀማል ከኤሲኤ2 ማሰሪያ ወለል ላይ ከሚደራረብ ሰፊ ኤፒቶፕ ጋር ለማያያዝ፣ ነገር ግን የማምለጫው ሂደት በከባድ ሰንሰለት ማሟያ መወሰኛ ክልል ውስጥ በ RBD ቅሪቶች ላይ ሚውቴሽንን ያካትታል (ምስል 4A እና ምስል S6፣ E to ሰ)በአንፃሩ፣ ከREGN10933 እና REGN10987 ማምለጫዎች በዋነኝነት የተከሰቱት በፀረ-ሰው ከባድ እና ቀላል ሰንሰለቶች በይነገጽ ላይ በተደረደሩት የ RBD ቅሪት ላይ ነው (ምስል 4A እና ምስል S6፣ A እስከ D)።ከREGN-COV2 ድብልቅ ያመለጠው E406W ሚውቴሽን የተከሰተው ከሁለቱም ፀረ እንግዳ አካላት ጋር ግንኙነት በሌላቸው ቅሪቶች ላይ ነው (ምስል 4፣ A እና B)።ምንም እንኳን E406 መዋቅራዊ በሆነ መልኩ ወደ LY-CoV016 (ምስል 4B እና ምስል S6H) የቀረበ ቢሆንም የ E406W ሚውቴሽን በፀረ እንግዳ አካላት (ምስል 1, B እና C) ላይ በጣም ያነሰ ተጽእኖ አለው, ይህም ልዩ የረጅም ርቀት መዋቅራዊ ዘዴ ፀረ-REGN መሆኑን ያሳያል. - የ COV2 ፀረ እንግዳ አካላት (ምስል S6I).በማጠቃለያው, ከፀረ እንግዳ አካላት ጋር በሚገናኙ የ RBD ቅሪቶች ላይ የሚደረጉ ለውጦች ሁልጊዜ ማምለጥን አያደርጉም, እና አንዳንድ ጉልህ የሆነ የማምለጫ ለውጦች ከፀረ እንግዳ አካላት ጋር በማይገናኙ ቅሪቶች ላይ ይከሰታሉ (ምስል 4B እና ምስል S6, D እና G).
(ሀ) በፀረ እንግዳ አካል የታሰረው በ RBD መዋቅር ላይ የታቀደው የማምለጫ ንድፍ።[REGN10933 እና REGN10987: የፕሮቲን ዳታቤዝ (PDB) መታወቂያ 6XDG (11);LY-CoV016፡ ፒዲቢ መታወቂያ 7C01 (13)።የከባድ እና ቀላል የፀረ-ሰው ሰንሰለቶች ተለዋዋጭ ጎራዎች እንደ ሰማያዊ ካርቱኖች ይታያሉ ፣ እና በ RBD ገጽ ላይ ያለው ቀለም በዚህ ጣቢያ ላይ ሚውቴሽን-መካከለኛ ማምለጫ ጥንካሬን ያሳያል (ነጭ ማምለጫ እንደሌለ ያሳያል ፣ እና ቀይ በጣም ጠንካራውን ያሳያል) ፀረ እንግዳ አካላት ወይም ድብልቅ ማምለጫ ቦታ) .በተግባራዊ ለውጥ ያልተለወጡ ጣቢያዎች ግራጫማ ናቸው።(ለ) ለእያንዳንዱ ፀረ እንግዳ አካል፣ ቦታውን እንደ ቀጥተኛ ፀረ እንግዳ አካላት (በፀረ እንግዳ አካላት 4Å ውስጥ ያሉ ሃይድሮጂን ያልሆኑ አተሞች)፣ ፕሮክሲማል ፀረ እንግዳ አካላት (ከ4 እስከ 8Å) ወይም የርቀት ፀረ እንግዳ አካላት (> 8Å) አድርገው ይመድቡት።እያንዳንዱ ነጥብ ማምለጫ (ቀይ) ወይም ማምለጥ (ጥቁር) የተከፋፈለ ጣቢያን ይወክላል።የግራጫ ሰረዝ መስመር ጣቢያውን እንደ ማምለጫ ወይም አለማምለጥ ለመመደብ ጥቅም ላይ የሚውለውን ወሳኝ እሴት ይወክላል (ለዝርዝሮች፣ ቁሳቁሶችን እና ዘዴዎችን ይመልከቱ)።ቀይ እና ጥቁር ቁጥሮች በእያንዳንዱ ምድብ ውስጥ ምን ያህል ጣቢያዎች እንዳመለጡ ወይም እንዳልተገኙ ያመለክታሉ።
በዚህ ጥናት ውስጥ፣ ከሦስቱ ዋና ዋና ፀረ-SARS-CoV-2 ፀረ እንግዳ አካላት የሚያመልጡትን ሚውቴሽን ሙሉ በሙሉ ቀይረናል።እነዚህ ካርታዎች የማምለጫ ሚውቴሽን የቀድሞ ባህሪ ያልተሟላ መሆኑን ያመለክታሉ።በREGN-COV2 ኮክቴል ውስጥ ካሉት ሁለት ፀረ እንግዳ አካላት ሊያመልጡ የሚችሉት ነጠላ የአሚኖ አሲድ ሚውቴሽን አልታወቀም ወይም በኮክቴል የታከሙትን የማያቋርጥ የኢንፌክሽን በሽተኞችን ለይተው አያውቁም።ሚውቴሽንበእርግጥ የእኛ ካርታ እስካሁን ድረስ በጣም አንገብጋቢውን ጥያቄ አልመለሰም-SARS-CoV-2 ለእነዚህ ፀረ እንግዳ አካላት ሰፊ ተቃውሞ ያዳብራል?ነገር ግን እርግጠኛ የሆነው ነገር ብዙ የማምለጫ ሚውቴሽን በ RBD መታጠፍ ወይም ተቀባይ ተቀባይ ዝምድና ላይ ትንሽ ተጽእኖ አለማሳየቱ አሳሳቢ ነው፣ እና ቫይረሶችን በሚዘዋወሩበት ጊዜ ዝቅተኛ ሚውቴሽን አለ።በመጨረሻ፣ SARS-CoV-2 በህዝቡ መካከል ሲሰራጭ ምን ሚውቴሽን እንደሚያስተላልፍ መጠበቅ እና መጠበቅ ያስፈልጋል።በቫይረስ ጂኖም ክትትል የተመደቡ ሚውቴሽን ተጽእኖን ወዲያውኑ በማብራራት የእኛ ስራ "ምልከታ" ይረዳል.
ይህ በCreative Commons Attribution License ውል ስር የሚሰራጭ ክፍት የመዳረሻ መጣጥፍ ነው።ጽሑፉ የመጀመሪያው ሥራ በትክክል በተጠቀሰው ሁኔታ ውስጥ በማንኛውም ሚዲያ ውስጥ ያልተገደበ አጠቃቀም, ስርጭት እና መራባት ይፈቅዳል.
ማሳሰቢያ፡ ለገጹ የምትመክረው ሰው ኢሜይሉን እንዲያይ እንደምትፈልግ እና አይፈለጌ መልእክት እንዳልሆነ እንዲያውቅ የኢሜል አድራሻህን እንድትሰጥ ብቻ ነው የምንጠይቀው።ምንም አይነት የኢሜይል አድራሻ አንይዝም።
ይህ ጥያቄ እርስዎ ጎብኚ መሆንዎን ለመፈተሽ እና አውቶማቲክ አይፈለጌ መልዕክት ማስገባትን ለመከላከል ይጠቅማል።
ታይለር ኤን.ስታርር፣ አሊሰን ጄ
ከRegeneron monoclonal antibody ድብልቅ የሚያመልጡት የ SARS-CoV-2 ሚውቴሽን የተሟላ ካርታ በሽተኞችን በማከም ረገድ የቫይረሱን ዝግመተ ለውጥ ያብራራል።
ታይለር ኤን.ስታርር፣ አሊሰን ጄ
ከRegeneron monoclonal antibody ድብልቅ የሚያመልጡት የ SARS-CoV-2 ሚውቴሽን የተሟላ ካርታ በሽተኞችን በማከም ረገድ የቫይረሱን ዝግመተ ለውጥ ያብራራል።
©2021 የአሜሪካ የሳይንስ እድገት ማህበር።መብቱ በህግ የተጠበቀ ነው.AAAS የHINARI፣ AGORA፣ OARE፣ CHORUS፣ CLOCKSS፣ CrossRef እና COUNTER.ሳይንስ ISSN 1095-9203 አጋር ነው።
የልጥፍ ሰዓት፡- ፌብሩዋሪ-24-2021