توطين محتمل للطفرات الفيروسية التي تفلت من الأجسام المضادة المستخدمة لعلاج كوفيد-19

هناك العديد من الأجسام المضادة قيد الاستخدام بالفعل أو قيد التطوير كعلاجات لعلاج كوفيد-19.مع ظهور متغيرات جديدة من فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2)، من المهم التنبؤ بما إذا كانت ستظل عرضة للعلاج بالأجسام المضادة.ستار وآخرون.تم استخدام مكتبة الخميرة، والتي تغطي جميع الطفرات في مجال ربط مستقبل SARS-CoV-2 والتي لن تعطل بشدة الارتباط بالمستقبل المضيف (ACE2)، ورسمت خريطة لكيفية تأثير هذه الطفرات على الثلاثة الرئيسية المضادة لـ SARS-CoV -2 ربط الأجسام المضادة .تحدد هذه الأرقام الطفرات التي تفلت من ربط الأجسام المضادة، بما في ذلك الطفرات الفردية التي تفلت من الجسمين المضادين في مزيج الأجسام المضادة لشركة Regeneron.وتنتشر في البشر العديد من الطفرات التي تفلت من جسم مضاد واحد.
تعد الأجسام المضادة علاجًا محتملاً لعلاج فيروس كورونا 2 المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV-2)، لكن ليس من الواضح ما إذا كان الفيروس يتطور ليهرب من خطره.هنا، نرسم خريطة لكيفية تأثير جميع الطفرات في مجال ربط مستقبل SARS-CoV-2 (RBD) على ربط كوكتيل REGN-COV2 بالجسم المضاد LY-CoV016.كشفت هذه الخرائط الكاملة عن طفرة في الأحماض الأمينية التي تهربت تمامًا من خليط REGN-COV2، الذي يتكون من جسمين مضادين REGN10933 وREGN10987 يستهدفان حواتم هيكلية مختلفة.وتحدد هذه الأرقام أيضًا طفرات الفيروس المختارة في المرضى المصابين باستمرار والذين تم علاجهم بـ REGN-COV2 وأثناء اختيار هروب الفيروس في المختبر.أخيرًا، تكشف هذه الأرقام أن الطفرات التي تفلت من جسم مضاد واحد موجودة بالفعل في سلالات SARS-CoV-2 المنتشرة.يمكن لخرائط الهروب الكاملة هذه أن تشرح عواقب الطفرات التي لوحظت أثناء مراقبة الفيروسات.
يجري تطوير الأجسام المضادة لعلاج فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2) (1).يمكن أن تصبح الأجسام المضادة ضد بعض الفيروسات الأخرى غير فعالة بسبب طفرات الفيروس المختارة أثناء علاج المرضى المصابين (2، 3) أو الطفرات الفيروسية التي انتشرت عالميًا لمنح مقاومة لفصيلة الفيروس بأكملها.لذلك، فإن تحديد طفرات SARS-CoV-2 التي يمكنها الهروب من الأجسام المضادة الرئيسية أمر بالغ الأهمية لتقييم كيفية تأثير الطفرات التي لوحظت أثناء مراقبة الفيروس على فعالية العلاج بالأجسام المضادة.
تستهدف معظم الأجسام المضادة الرائدة لـ SARS-CoV-2 مجال ربط المستقبلات الفيروسية (RBD)، الذي يتوسط الارتباط بمستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) (5، 6).في الآونة الأخيرة، قمنا بتطوير طريقة مسح طفرة عميقة لرسم خريطة لكيفية تأثير جميع طفرات RBD على وظيفتها والتعرف عليها بواسطة الأجسام المضادة المضادة للفيروسات (7، 8).تتضمن الطريقة إنشاء مكتبة من طفرات RBD، والتعبير عنها على سطح الخميرة، واستخدام فرز الخلايا المنشطة بالفلورسنت والتسلسل العميق لتحديد كيفية تأثير كل طفرة على طي RBD، وألفة ACE2 (المقاسة في سلسلة معايرة)، وربط الأجسام المضادة. (الشكل S1A).في هذه الدراسة، استخدمنا مكتبة الطفرات المتكررة الموصوفة في (7)، والتي تتكون من متغيرات RBD المشفرة، والتي تغطي 3804 من 3819 طفرة محتملة في الأحماض الأمينية.تم إعداد مكتبتنا من الخلفية الجينية RBD للعزلة المبكرة Wuhan-Hu-1.على الرغم من أن تواتر العديد من المسوخات آخذ في الازدياد، إلا أنها لا تزال تمثل تسلسلات RBD الأكثر شيوعًا (9، 10).لقد رسمنا اثنتين من 2034 طفرة لا تعطل بشدة طي RBD وربط ACE (7) كيفية تمرير كوكتيل REGN-COV2 (REGN10933 وREGN10987) (11، 12) وLY-CoV016 من Eli Lilly. يؤثر الجسم المضاد على طريقة ربط الجسم المضاد (وتسمى أيضًا CB6 أو JS016) (13) (الشكل S1B).تم منح REGN-COV2 مؤخرًا ترخيص الاستخدام الطارئ لـCOVID-19 (14)، بينما يخضع LY-CoV016 حاليًا للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية (15).
[Glu406 → Trp (E406W)] نجا بقوة من خليط اثنين من الأجسام المضادة (الشكل 1A).كشفت خريطة الهروب لـ LY-CoV016 أيضًا عن العديد من طفرات الهروب في مواقع مختلفة في RBD (الشكل 1B).على الرغم من أن بعض طفرات الهروب يمكن أن تضعف قدرة RBD على الارتباط بـ ACE2 أو التعبير عنه في شكل مطوي بشكل مناسب، وفقًا لقياسات سابقة لمسح الطفرات العميقة باستخدام RBD المعروض في الخميرة، فإن العديد من الطفرات الوظيفية لها تأثير ضئيل أو معدوم على هذه الخصائص الوظيفية (7 ) (الشكل 1، A وB يمثلان فقدان تقارب ACE2، بينما يمثل الشكل S2 النقصان في تعبير RBD.
(أ) رسم خرائط الجسم المضاد في REGN-COV2.يُظهر الرسم البياني الخطي الموجود على اليسار الهروب في كل موقع في RBD (مجموع كل الطفرات في كل موقع).تُظهر صورة الشعار الموجودة على اليمين موقع الهروب القوي (تسطير باللون الأرجواني).يتناسب ارتفاع كل حرف مع قوة الهروب بوساطة طفرة الحمض الأميني، و"درجة الهروب" البالغة 1 لكل طفرة تتوافق مع الهروب الكامل.يختلف مقياس المحور y لكل صف، لذلك، على سبيل المثال، يفلت E406W من جميع الأجسام المضادة لـ REGN، ولكنه أكثر وضوحًا بالنسبة للكوكتيلات لأنه طغت عليه مواقع الهروب الأخرى للأجسام المضادة الفردية.بالنسبة للإصدار القابل للتطوير، يتم استخدام S2 وA وB لتلوين الخريطة من خلال كيفية تأثير الطفرات على تعبير RBD المطوي.تُستخدم S2 وC وD لتوزيع التأثير على تقارب ACE2 وتعبير RBD بين جميع الطفرات التي لوحظت في عزلات الفيروس المنتشرة.(ب) كما هو موضح في (أ)، ارسم LY-CoV016.(ج) استخدام جزيئات لينتيفيروس ذات النمط الكاذب المتصاعد للتحقق من الطفرات الرئيسية في مقايسة التعادل.لقد اخترنا التحقق من الطفرات التي من المتوقع أن يكون لها تأثير أكبر أو موجودة بتردد عالٍ في عزلات SARS-CoV-2 (مثل N439K) المنتشرة.تمثل كل نقطة زيادة أضعاف التركيز المثبط المتوسط ​​(IC50) للطفرة مقارنة بذروة النوع البري غير المتحول (WT) الذي يحتوي على D614G.يمثل الخط المتقطع الأزرق 1 تأثير تحييد مشابه لـ WT، وتمثل القيمة> 1 مقاومة تحييد متزايدة.يشير لون النقطة إلى ما إذا كنت تريد الهروب من الخريطة أم لا.تشير النقاط إلى أنه بما أن IC50 يقع خارج سلسلة التخفيف المستخدمة، فإنه يتم التحقق من التغيير المتعدد (الحد الأعلى أو الأدنى).يتم اختبار معظم المسوخات في نسختين، لذلك هناك نقطتان.يظهر منحنى التعادل الكامل في الشكل 2. S3.الاختصارات المكونة من حرف واحد لبقايا الأحماض الأمينية هي كما يلي: A، Ala؛ج، السيستين.د، أسب؛ه، غلو.واو، فاي؛ز، غلي.ح، له؛أنا إيل.ك، يسين.لام ليو.متروبوليس إن، أسن؛ف، برو؛س، جلن؛ص، الارجنتين.س، سر؛تي، ث؛الخامس، فال.دبليو، التربتوفان؛و ي، صور.
من أجل التحقق من التأثير المستضدي للطفرات الرئيسية، أجرينا مقايسة تحييد باستخدام جزيئات لينتيفيرال النمط الكاذب، ووجدنا أن هناك اتساق بين خريطة الهروب ملزمة الأجسام المضادة ومقايسة التحييد (الشكل 1C والشكل S3).كما هو متوقع من خريطة الجسم المضاد REGN-COV2، يتم تحييد الطفرة في الموضع 486 فقط بواسطة REGN10933، في حين يتم تحييد الطفرة في الموضعين 439 و444 فقط بواسطة REGN10987، لذلك لا يمكن لهذه الطفرات الهروب.لكن E406W أفلت من الجسمين المضادين REGN-COV2، لذلك أفلت أيضًا من الخليط بقوة.من خلال التحليل الهيكلي واختيار هروب الفيروس، تعتقد ريجينيرون أنه لا توجد طفرة واحدة في الأحماض الأمينية يمكنها الهروب من الجسمين المضادين الموجودين في الكوكتيل (11، 12)، لكن خريطتنا الكاملة تحدد E406W على أنها طفرة هروب من الكوكتيل.يؤثر E406W على الجسم المضاد REGN-COV2 بطريقة محددة نسبيًا، ولا يتداخل بشكل خطير مع وظيفة RBD، لأنه يقلل بشكل طفيف فقط من تأثير تحييد LY-CoV016 (الشكل 1C) وعيار الجسيمات الفيروسية البطيئة ذات النمط الكاذب المسنن (الشكل 1). S3F).
من أجل استكشاف ما إذا كانت خريطة الهروب الخاصة بنا متوافقة مع تطور الفيروسات في ظل اختيار الأجسام المضادة، قمنا أولاً بفحص بيانات تجربة اختيار الهروب من فيروس Regeneron، والتي تمت فيها زراعة ارتفاع التعبير في مزرعة الخلايا في وجود أي REGN10933 الحويصلي فيروس التهاب الفم (VSV)، REGN10987 أو كوكتيل REGN-COV2 (12).حدد هذا العمل خمس طفرات هروب من REGN10933، واثنين من طفرات الهروب من REGN10987، ولا توجد طفرات من الكوكتيل (الشكل 2A).يتم تسليط الضوء على الطفرات التي تم اختيارها من قبل جميع ثقافات الخلايا السبع في خريطة الهروب الخاصة بنا، ويمكن أيضًا الوصول إلى تغيير النوكليوتيدات المفردة للكودون من النوع البري في تسلسل Wuhan-Hu-1 RBD (الشكل 2B)، مما يشير إلى الفرق بين حالات الهروب الرسم البياني وتطور الفيروس تحت ضغط الأجسام المضادة في ثقافة الخلية.تجدر الإشارة إلى أنه لا يمكن الوصول إلى E406W عن طريق تغييرات النوكليوتيدات الفردية، وهو ما قد يفسر سبب عدم تمكن مجموعة كوكتيل Regeneron من التعرف عليه على الرغم من التحمل الجيد نسبيًا لطي RBD وتقارب ACE2.
(أ) في ظل وجود الأجسام المضادة، تستخدم شركة Regeneron النمط الكاذب من الدنابل VSV لاختيار طفرات الهروب من الفيروس في مزرعة الخلايا (12).(ب) مخطط الهروب، كما هو مبين في الشكل 1A، ولكنه يظهر فقط الطفرات التي يمكن الوصول إليها عن طريق تغيير نيوكليوتيد واحد في تسلسل ووهان-هو-1.يشير اللون غير الرمادي إلى حدوث طفرات في مزرعة الخلايا (الأحمر)، والمرضى المصابين (الأزرق))، أو كليهما (الأرجواني).يوضح الشكل S5 هذه الرسوم البيانية، والتي تم تلوينها حسب كيفية تأثير الطفرات على تقارب ACE2 أو تعبير RBD.(ج) حركية طفرة RBD في المرضى الذين عولجوا بـ REGN-COV2 في اليوم 145 من الإصابة (الخط العمودي المنقط باللون الأسود).زاد تواتر الارتباط بين E484A وF486I، ولكن نظرًا لأن E484A ليس طفرة هروب في الشكل الخاص بنا، فإنه لا يظهر في اللوحات الأخرى.أنظر أيضا الشكل.4 س.(د) يمكن الوصول إلى طفرات الهروب التي تحدث في زراعة الخلايا والمرضى المصابين عن طريق نيوكليوتيد واحد، ولا يسبب ارتباط الأجسام المضادة الهروب أي تكلفة كبيرة لتقارب ACE2 [كما تم قياسه بواسطة طريقة عرض الخميرة (7)].كل نقطة عبارة عن طفرة، ويشير شكلها ولونها إلى ما إذا كان من الممكن الوصول إليها واختيارها أثناء نمو الفيروس.تشير النقاط الأكثر يمينًا على المحور السيني إلى هروب أقوى لربط الأجسام المضادة؛تشير النقاط الأعلى على المحور الصادي إلى تقارب ACE2 أعلى.
من أجل تحديد ما إذا كان بإمكان Escape Atlas تحليل تطور الفيروسات التي تصيب البشر، قمنا بفحص بيانات التسلسل العميق من مريض يعاني من نقص المناعة بشكل مستمر والذي تلقى REGN-COV2 في اليوم 145 بعد تشخيص علاج كوفيد-19 (16).يسمح العلاج المتأخر للمجموعة الفيروسية للمريض بتراكم التنوع الجيني، وقد يكون بعضها مدفوعًا بالإجهاد المناعي، لأن المريض لديه استجابة ضعيفة للأجسام المضادة المحايدة ذاتيًا قبل العلاج (16).بعد إعطاء REGN-COV2، تغير تواتر خمس طفرات في الأحماض الأمينية في RBD بسرعة (الشكل 2C والشكل S4).أظهرت خريطة الهروب الخاصة بنا أن ثلاثة من هذه الطفرات نجوا من REGN10933 ونجا واحد من REGN10987 (الشكل 2B).ومن الجدير بالذكر أنه بعد العلاج بالأجسام المضادة، لم يتم نقل جميع الطفرات إلى الموقع الثابت.بل على العكس من ذلك، هناك صعود وهبوط في المنافسة (الشكل 2ج).وقد لوحظ هذا النمط في التطور الداخلي للمضيفين التكيفيين للفيروسات الأخرى (17، 18)، ربما بسبب التنافس بين الانساب الجيني الحر والأنساب الفيروسية.يبدو أن هاتين القوتين تلعبان دورًا في المرضى الذين يعانون من العدوى المستمرة (الشكل 2C والشكل S4C): E484A (ليست طفرة هروب في مخططنا) وF486I (escape REGN10933) ركوبًا مجانيًا بعد العلاج، وسلالات الفيروس التي تحمل N440D و Q493K (الهروب من REGN10987 و REGN10933، على التوالي) تنافس لأول مرة مع REGN10933 الهروب المتحول Y489H، ثم تنافس مع السلالة التي تحمل E484A وF486I وQ493K.
لم يتم تحديد ثلاثة من طفرات الهروب الأربعة لدى المرضى الذين عولجوا بـ REGN-COV2 في اختيار ثقافة خلايا الفيروس في Regeneron (الشكل 2B)، مما يوضح ميزة الخريطة الكاملة.إن اختيار الفيروسات غير مكتمل لأنه لا يمكنه سوى تحديد أي طفرات تم اختيارها عشوائيًا في تجربة زراعة الخلايا المحددة.على العكس من ذلك، توضح الخريطة الكاملة جميع الطفرات، والتي قد تشمل طفرات ناجمة عن أسباب لا علاقة لها بالعلاج، ولكنها تؤثر عن طريق الخطأ على ارتباط الأجسام المضادة.
وبطبيعة الحال، يتأثر تطور الفيروسات بالقيود الوظيفية والضغط لتجنب الأجسام المضادة.تستوفي الطفرات والمرضى المختارون في زراعة الخلايا دائمًا المعايير التالية: يفلتون من ارتباط الأجسام المضادة، ويمكنهم الدخول من خلال تغيير نيوكليوتيد واحد، ويكون لديهم تكلفة قليلة أو معدومة على تقارب ACE2 [من خلال الطفرات العميقة السابقة المعروضة باستخدام قياس مسح الخميرة RBD (7 )] (الشكل 2D والشكل S5).ولذلك، يمكن استخدام خريطة كاملة لكيفية تأثير الطفرات على الأنماط الكيميائية الحيوية الرئيسية لـ RBD (مثل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وربط الأجسام المضادة) لتقييم المسارات المحتملة لتطور الفيروس.أحد التحذيرات هو أنه في إطار زمني تطوري أطول، كما لوحظ في المناعة الفيروسية وهروب الدواء، بسبب التفاعلات المعرفية، قد تتغير مساحة تحمل الطفرات (19-21).
تسمح لنا الخريطة الكاملة بتقييم طفرات الهروب الموجودة في فيروس SARS-CoV-2 المنتشر.قمنا بفحص جميع تسلسلات SARS-CoV-2 المشتقة من الإنسان اعتبارًا من 11 يناير 2021 ووجدنا أن عددًا كبيرًا من طفرات RBD أفلت من واحد أو أكثر من الأجسام المضادة (الشكل 3).ومع ذلك، فإن طفرة الهروب الوحيدة الموجودة في > 0.1% من التسلسل هي طفرة الهروب REGN10933 Y453F [0.3% من التسلسل؛انظر (12)]، REGN10987 يهرب من المتحولة N439K [1.7% من التسلسل؛انظر الشكل 1C و(22)]، وLY-CoV016 يفلت من طفرة K417N (تسلسل 0.1%؛ انظر أيضًا الشكل 1C).ويرتبط Y453F بتفشيات مستقلة تتعلق بمزارع المنك في هولندا والدنمارك (23، 24)؛ومن الجدير بالذكر أن تسلسل المنك نفسه يحتوي أحيانًا على طفرات هروب أخرى، مثل F486L (24).يحظى N439K بشعبية كبيرة في أوروبا، ويشكل جزءًا كبيرًا من التسلسل من اسكتلندا وأيرلندا في أوروبا (22، 25).يوجد K417N في سلالة B.1.351 التي تم اكتشافها لأول مرة في جنوب إفريقيا (10).طفرة أخرى مثيرة للقلق حاليًا هي N501Y، والتي توجد في B.1.351 وأيضًا في سلالة B.1.1.7 التي تم تحديدها أصلاً في المملكة المتحدة (9).توضح خريطتنا أن N501Y ليس له أي تأثير على الجسم المضاد REGN-COV2، ولكن تأثيره معتدل فقط على LY-CoV016 (الشكل 3).
بالنسبة لكل جسم مضاد أو مجموعة من الأجسام المضادة، اعتبارًا من 11 يناير 2021، من بين 317,866 تسلسلًا عالي الجودة مشتق من الإنسان لـ SARS-CoV-2 على GISAID (26)، العلاقة بين درجة الهروب لكل طفرة وتكرارها.تم وضع علامة عليه.تتطلب طفرة هروب الكوكتيل REGN-COV2 E406W تغييرات متعددة في النوكليوتيدات في تسلسل Wuhan-Hu-1 RBD، ولم يتم ملاحظتها في تسلسل GISAID.وقد لوحظت طفرات أخرى في البقايا E406 (E406Q وE406D) مع حساب التردد المنخفض، ولكن هذه الأحماض الأمينية الطافرة ليست طفرات نيوكليوتيدات مفردة بعيدة عن W.
كما هو متوقع، تحدث طفرات الهروب عادةً في واجهة الجسم المضاد-RBD.ومع ذلك، فإن البنية وحدها لا تكفي للتنبؤ بالطفرات التي تتوسط في الهروب.على سبيل المثال، يستخدم LY-CoV016 سلاسله الثقيلة والخفيفة للارتباط بحاتمة واسعة تتداخل مع سطح الربط ACE2، لكن عملية الهروب تتضمن طفرات في بقايا RBD في منطقة تحديد تكامل السلسلة الثقيلة (الشكل 4A والشكل S6، E إلى ز).في المقابل، حدثت حالات الهروب من REGN10933 وREGN10987 بشكل رئيسي في بقايا RBD المكدسة عند واجهة السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد (الشكل 4A والشكل S6، من A إلى D).حدثت طفرة E406W التي نجت من خليط REGN-COV2 في المخلفات التي لم تكن على اتصال بأي من الأجسام المضادة (الشكل 4، A وB).على الرغم من أن E406 أقرب من الناحية الهيكلية إلى LY-CoV016 (الشكل 4B والشكل S6H)، فإن طفرة E406W لها تأثير أصغر بكثير على الجسم المضاد (الشكل 1، B وC)، مما يشير إلى أن الآلية الهيكلية المحددة طويلة المدى هي مضادة لـ REGN - الجسم المضاد لـ COV2 (الشكل S6I).باختصار، الطفرات في بقايا RBD الملامسة للأجسام المضادة لا تتوسط دائمًا في الهروب، وتحدث بعض طفرات الهروب المهمة عند المخلفات التي لا تتلامس مع الأجسام المضادة (الشكل 4B والشكل S6 وD وG).
(أ) مخطط الهروب المسقط على هيكل RBD المرتبط بالجسم المضاد.[REGN10933 وREGN10987: معرف قاعدة بيانات البروتين (PDB) 6XDG (11)؛LY-CoV016: معرف PDB 7C01 (13)].تظهر المجالات المتغيرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد كرسومات كرتونية زرقاء، ويشير اللون الموجود على سطح RBD إلى قوة الهروب بوساطة الطفرة في هذا الموقع (يشير اللون الأبيض إلى عدم وجود الهروب، والأحمر يشير إلى الأقوى موقع هروب الجسم المضاد أو الخليط).تظهر المواقع التي لم يتم تحورها وظيفيًا باللون الرمادي.(ب) بالنسبة لكل جسم مضاد، قم بتصنيف الموقع على أنه اتصال مباشر بالجسم المضاد (ذرات غير هيدروجينية ضمن 4Å من الجسم المضاد)، أو جسم مضاد قريب (4 إلى 8Å) أو جسم مضاد بعيد (> 8Å).تمثل كل نقطة موقعًا مقسمًا إلى منطقة هروب (أحمر) أو عدم هروب (أسود).يمثل الخط المتقطع الرمادي القيمة الحرجة المستخدمة لتصنيف الموقع على أنه هروب أو عدم هروب (لمزيد من التفاصيل، راجع المواد والأساليب).تشير الأرقام الحمراء والسوداء إلى عدد المواقع التي تم الهروب منها أو عدم الهروب منها في كل فئة.
في هذه الدراسة، قمنا برسم خريطة كاملة للطفرات التي تتهرب من الأجسام المضادة الثلاثة الرئيسية لـ SARS-CoV-2.تشير هذه الخرائط إلى أن التوصيف السابق لطفرات الهروب غير مكتمل.لم يتم تحديد أي طفرات في الأحماض الأمينية التي يمكنها الهروب من الجسمين المضادين في كوكتيل REGN-COV2، كما لم يتم تحديد غالبية مرضى العدوى المستمرة الذين تم علاجهم بالكوكتيل.طفره.وبطبيعة الحال، لم تجب خريطتنا بعد على السؤال الأكثر إلحاحا: هل سيطور فيروس SARS-CoV-2 مقاومة واسعة النطاق لهذه الأجسام المضادة؟ولكن ما هو مؤكد هو أنه من المثير للقلق أن العديد من طفرات الهروب ليس لها تأثير يذكر على طي RBD أو تقارب المستقبلات، وهناك بالفعل بعض الطفرات منخفضة المستوى في الفيروسات المنتشرة.وفي النهاية، لا بد من الانتظار ومراقبة الطفرات التي سينقلها SARS-CoV-2 عندما ينتشر بين السكان.سيساعد عملنا في "الملاحظة" من خلال الشرح الفوري لتأثير الطفرات المصنفة بواسطة مراقبة الجينوم الفيروسي.
هذه مقالة ذات وصول مفتوح وموزعة بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution.تسمح المقالة بالاستخدام والتوزيع والاستنساخ غير المقيد في أي وسيلة بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.
ملحوظة: نحن نطلب منك فقط تقديم عنوان بريدك الإلكتروني حتى يعلم الشخص الذي توصيه بالصفحة أنك تريد منه أن يرى البريد الإلكتروني وأنه ليس بريدًا عشوائيًا.لن نقوم بالتقاط أي عناوين بريد إلكتروني.
يُستخدم هذا السؤال لاختبار ما إذا كنت زائرًا أم لا، ومنع إرسال البريد العشوائي تلقائيًا.
تايلر إن. ستار، أليسون جيه. جريني، أمين أديتيا، ويليام دبليو. هانون، مانيش سي. تشودري (مانيش سي. تشودري)، آدم إس. دينجز (آدم إس.
تساعد الخريطة الكاملة لطفرات SARS-CoV-2 التي تفلت من خليط الأجسام المضادة أحادية النسيلة من Regeneron في تفسير تطور الفيروس في علاج المرضى.
تايلر إن. ستار، أليسون جيه. جريني، أمين أديتيا، ويليام دبليو. هانون، مانيش سي. تشودري (مانيش سي. تشودري)، آدم إس. دينجز (آدم إس.
تساعد الخريطة الكاملة لطفرات SARS-CoV-2 التي تفلت من خليط الأجسام المضادة أحادية النسيلة من Regeneron في تفسير تطور الفيروس في علاج المرضى.
©2021 الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم.كل الحقوق محفوظة.AAAS هي شريك لـ HINARI، وAGORA، وOARE، وCHORUS، وCLOCKSS، وCrossRef، وCOUNTER.Science ISSN 1095-9203.