Некалькі антыцелаў ужо выкарыстоўваюцца або распрацоўваюцца ў якасці тэрапіі для лячэння COVID-19.Са з'яўленнем новых варыянтаў цяжкага вострага рэспіраторнага сіндрому каранавіруса 2 (SARS-CoV-2) важна прадказаць, ці будуць яны па-ранейшаму ўспрымальныя да тэрапіі антыцеламі.Стар і інш.Была выкарыстана дражджавая бібліятэка, якая ахоплівае ўсе мутацыі ў дамене звязвання рэцэптараў SARS-CoV-2, якія не будуць моцна парушаць звязванне з рэцэптарам гаспадара (ACE2), і паказвае, як гэтыя мутацыі ўплываюць на тры асноўныя анты-ВРВІ-CoV. -2 звязванне антыцелаў.Гэтыя лічбы вызначаюць мутацыі, якія пазбягаюць звязвання антыцелаў, у тым ліку адзінкавыя мутацыі, якія пазбягаюць двух антыцелаў у сумесі антыцелаў Regeneron.Многія мутацыі, якія пазбягаюць аднаго антыцела, распаўсюджваюцца ў людзях.
Антыцелы з'яўляюцца патэнцыйнай тэрапіяй для лячэння цяжкага вострага рэспіраторнага сіндрому каранавіруса 2 (ВРВІ-CoV-2), але незразумела, што вірус развіваецца, каб пазбегнуць іх рызыкі.Тут мы паказваем, як усе мутацыі ў дамене звязвання рэцэптара SARS-CoV-2 (RBD) уплываюць на звязванне кактэйлю REGN-COV2 з антыцелам LY-CoV016.Гэтыя поўныя карты паказалі амінакіслотную мутацыю, якая цалкам пазбягала сумесі REGN-COV2, якая складаецца з двух антыцелаў REGN10933 і REGN10987, накіраваных на розныя структурныя эпітопы.Гэтыя лічбы таксама ідэнтыфікуюць мутацыі віруса, адабраныя ў пастаянна інфіцыраваных пацыентаў, якія атрымлівалі REGN-COV2, а таксама падчас селекцыі віруса, які ўцякае in vitro.Нарэшце, гэтыя лічбы паказваюць, што мутацыі, якія пазбягаюць аднаго антыцела, ужо прысутнічаюць у цыркулюючых штамах SARS-CoV-2.Гэтыя поўныя карты ўцёкаў могуць растлумачыць наступствы мутацый, якія назіраюцца падчас назірання за вірусамі.
Антыцелы распрацоўваюцца для лячэння цяжкага вострага рэспіраторнага сіндрому каранавіруса 2 (SARS-CoV-2) (1).Антыцелы супраць некаторых іншых вірусаў могуць стаць неэфектыўнымі з-за вірусных мутацый, выбраных падчас лячэння інфіцыраваных пацыентаў (2, 3), або вірусных мутацый, якія распаўсюдзіліся па ўсім свеце, каб надаць устойлівасць усяму віруснаму класу.Такім чынам, вызначэнне таго, якія мутацыі SARS-CoV-2 могуць пазбягаць ключавых антыцелаў, вельмі важна для ацэнкі таго, як мутацыі, якія назіраюцца падчас назірання за вірусам, уплываюць на эфектыўнасць тэрапіі антыцеламі.
Большасць вядучых антыцелаў супраць SARS-CoV-2 нацэлены на дамен звязвання рэцэптараў віруса (RBD), які апасродкуе звязванне з рэцэптарам ангіятэнзін-ператваральнага фермента 2 (ACE2) (5, 6).Нядаўна мы распрацавалі метад глыбокага сканавання мутацый, каб адлюстраваць, як усе мутацыі RBD ўплываюць на яго функцыю і распазнаванне антывіруснымі антыцеламі (7, 8).Метад прадугледжвае стварэнне бібліятэкі мутантаў RBD, іх экспрэсію на паверхні дрожджаў і выкарыстанне сартавання клетак, актываваных флуарэсцэнцыяй, і глыбокага секвеніравання для колькаснай ацэнкі таго, як кожная мутацыя ўплывае на згортванне RBD, афіннасць ACE2 (вымяраецца ў серыі тытравання) і звязванне антыцелаў (Малюнак S1A).У гэтым даследаванні мы выкарыстоўвалі паўтаральную бібліятэку мутантаў, апісаную ў (7), якая складаецца з варыянтаў RBD са штрых-кодам, якія ахопліваюць 3804 з 3819 магчымых мутацый амінакіслот.Наша бібліятэка была падрыхтавана з генетычнага фону RBD ранняга изолята Wuhan-Hu-1.Хоць частата некалькіх мутантаў расце, яны па-ранейшаму ўяўляюць сабой найбольш распаўсюджаныя паслядоўнасці RBD (9, 10).Мы намалявалі дзве з 2034 мутацый, якія не моцна парушаюць згортванне RBD і звязванне ACE (7), як перадаць кактэйль REGN-COV2 (REGN10933 і REGN10987) (11, 12) і LY-CoV016 Элі Лілі. Рэкамбінантная форма антыцела ўплывае на метад звязвання антыцелаў (таксама званых CB6 або JS016) (13) (малюнак S1B).REGN-COV2 нядаўна атрымаў дазвол на экстранае выкарыстанне для COVID-19 (14), у той час як LY-CoV016 зараз праходзіць фазу 3 клінічных выпрабаванняў (15).
[Glu406→Trp(E406W)] моцна пазбег сумесі двух антыцелаў (малюнак 1A).Карта ўцёкаў LY-CoV016 таксама выявіла мноства мутацый уцёкаў у розных месцах у RBD (малюнак 1B).Нягледзячы на тое, што некаторыя мутацыі ўцёкаў могуць пагаршаць здольнасць RBD звязвацца з ACE2 або экспрэсавацца ў належным чынам згорнутай форме, паводле папярэдніх вымярэнняў сканавання глыбокіх мутацый з выкарыстаннем RBD, адлюстраванага ў дражджах, многія функцыянальныя мутацыі практычна не ўплываюць на гэтыя функцыянальныя ўласцівасці (7). ) (Малюнак 1, A і B адлюстроўвае страту сродства да ACE2, у той час як малюнак S2 адлюстроўвае зніжэнне экспрэсіі RBD.
(A) Адлюстраванне антыцелаў у REGN-COV2.Лінейны графік злева паказвае ўцёкі на кожным сайце ў RBD (сума ўсіх мутацый на кожным сайце).Выява лагатыпа справа паказвае месца моцнага ўцёкаў (фіялетавае падкрэсліванне).Вышыня кожнай літары прапарцыйная сіле ўцёкаў, апасродкаваных мутацыяй амінакіслоты, і «ацэнка ўцёкаў» 1 для кожнай мутацыі адпавядае поўнаму ўцёкам.Шкала па восі Y адрозніваецца для кожнага радка, таму, напрыклад, E406W пазбягае ўсіх антыцелаў REGN, але гэта найбольш відавочна для кактэйляў, таму што ён перапоўнены іншымі месцамі выхаду асобных антыцелаў.Для маштабаванай версіі S2, A і B выкарыстоўваюцца для афарбоўвання карты ў залежнасці ад таго, як мутацыі ўплываюць на экспрэсію згорнутага RBD.S2, C і D выкарыстоўваюцца для размеркавання ўплыву на сродство ACE2 і экспрэсію RBD сярод усіх мутацый, якія назіраюцца ў цыркулюючых изолятах віруса.(B) Як паказана на (A), намалюйце LY-CoV016.(C) Выкарыстоўвайце спайк-псеўдатыпаваныя лентывірусныя часціцы для праверкі ключавых мутацый у аналізе нейтралізацыі.Мы вырашылі праверыць мутацыі, якія, па прагнозах, будуць мець большы ўплыў або існаваць з высокай частатой у изолятах SARS-CoV-2 (напрыклад, N439K) у цыркуляцыі.Кожная кропка ўяўляе сабой кратнае павелічэнне сярэдняй інгібіруючай канцэнтрацыі (IC50) мутацыі адносна піка немутаванага дзікага тыпу (WT), які змяшчае D614G.Сіняя пункцірная лінія 1 уяўляе эфект нейтралізацыі, аналагічны WT, а значэнне> 1 уяўляе павышаную ўстойлівасць да нейтралізацыі.Колер кропкі паказвае, ці хочаце вы збегчы з карты.Кропкі паказваюць, што, паколькі IC50 знаходзіцца па-за межамі выкарыстоўванай серыі развядзення, правяраецца шматразовае змяненне (верхняя або ніжняя мяжа).Большасць мутантаў тэстуюцца ў двух экзэмплярах, таму ёсць два моманты.Поўная крывая нейтралізацыі паказана на малюнку 2. S3.Адналітарныя абрэвіятуры амінакіслотных астаткаў: А, Ала;C, цыстэін;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;Н, яго;Я, Іль;K, лізін;Л, Лю;Метраполіс N, Асен;P, Pro;Q, Gln;R, Арг;S, Ser;T, Thr;V, Вал;W, трыптафан;і Y, Тыр.
Для праверкі антыгеннага эфекту ключавых мутацый мы правялі аналіз нейтралізацыі з выкарыстаннем псеўдатыпаваных лентывірусных часціц мяцёлкі і выявілі адпаведнасць паміж картай выхаду звязвання антыцелаў і аналізам нейтралізацыі (малюнак 1C і малюнак S3).Як і чакалася з карты антыцелаў REGN-COV2, мутацыя ў пазіцыі 486 нейтралізуецца толькі REGN10933, у той час як мутацыя ў пазіцыях 439 і 444 нейтралізуецца толькі REGN10987, таму гэтыя мутацыі не могуць пазбегнуць.Але E406W пазбег двух антыцелаў REGN-COV2, таму ён таксама моцна пазбег сумесі.З дапамогай структурнага аналізу і выбару віруса, які пазбаўляецца ад віруса, Regeneron лічыць, што ні адна мутацыя амінакіслоты не можа пазбегнуць двух антыцелаў у кактэйлі (11, 12), але наша поўная карта ідэнтыфікуе E406W як мутацыю, якая дазваляе пазбегнуць кактэйлю.E406W уздзейнічае на антыцела REGN-COV2 адносна спецыфічным чынам і не ўплывае сур'ёзна на функцыю RBD, таму што ён толькі нязначна зніжае эфект нейтралізацыі LY-CoV016 (малюнак 1C) і тытр псеўдатыпаваных лентывірусных часціц (малюнак). S3F).
Каб высветліць, ці адпавядае наша карта ўцякання эвалюцыі вірусаў пры адборы антыцелаў, мы спачатку праверылі дадзеныя эксперыменту па адборы ўцёкаў віруса Regeneron, у якім шып экспрэсіі вырошчваўся ў культуры клетак у прысутнасці любога REGN10933. вірус стаматыту (VSV), REGN10987 або кактэйль REGN-COV2 (12).У гэтай працы было выяўлена пяць эвакуацыйных мутацый з REGN10933, дзве эвакуацыйныя мутацыі з REGN10987 і ніякіх мутацый з кактэйлю (малюнак 2A).Мутацыі, выбраныя ўсімі сямю клеткавымі культурамі, вылучаны на нашай карце ўцёкаў, а таксама даступная аднануклеатыдная змена кодона дзікага тыпу ў паслядоўнасці Wuhan-Hu-1 RBD (малюнак 2B), што паказвае на розніцу паміж уцёкамі. графік і эвалюцыя віруса пад ціскам антыцелаў у культуры клетак.Варта адзначыць, што E406W не можа быць даступны шляхам змены адзінкавых нуклеатыдаў, што можа растлумачыць, чаму выбар кактэйлю Regeneron не можа ідэнтыфікаваць яго, нягледзячы на адносна добрую пераноснасць згортвання RBD і сродства да ACE2.
(A) У прысутнасці антыцелаў Regeneron выкарыстоўвае псеўдатып мяцёлкі VSV для выбару мутацый, якія пазбаўляюцца віруса, у культуры клетак (12).(B) Дыяграма выхаду, як паказана на малюнку 1A, але паказвае толькі мутацыі, даступныя пры змене аднаго нуклеатыду ў паслядоўнасці Wuhan-Hu-1.Нешэры паказвае на мутацыі ў культуры клетак (чырвоны) і інфіцыраваных пацыентаў (сіні)), або абодва (фіялетавы).На малюнку S5 паказаны гэтыя графікі, афарбаваныя тым, як мутацыі ўплываюць на сродство ACE2 або экспрэсію RBD.(C) Кінетыка мутацыі RBD у пацыентаў, якія атрымлівалі REGN-COV2 на 145-ы дзень заражэння (чорная пункцірная вертыкальная лінія).Частата сувязі паміж E484A і F486I павялічылася, але паколькі E484A не з'яўляецца эвакуацыйнай мутацыяй на нашым малюнку, яна не паказана на іншых панэлях.Глядзіце таксама малюнак.S4.(D) Уцёкавыя мутацыі, якія адбываюцца ў культуры клетак і ў інфіцыраваных пацыентаў, даступныя з дапамогай аднаго нуклеатыду, і звязванне ўцёкавых антыцелаў не выклікае сур'ёзных выдаткаў на сродство ACE2 [вымеранае метадам дражджавога адлюстравання (7)].Кожная кропка з'яўляецца мутацыяй, а яе форма і колер паказваюць, ці можна да яе атрымаць доступ і выбраць падчас росту віруса.Чым больш правых кропак на восі х, гэта паказвае на мацнейшае ўцёкі звязвання антыцелаў;больш высокія кропкі на восі y паказваюць на больш высокае сродство ACE2.
Каб вызначыць, ці можа Escape Atlas прааналізаваць эвалюцыю вірусаў, якія заражаюць людзей, мы вывучылі дадзеныя глыбокага секвеніравання пацыента з пастаянна інфікаваным імунадэфіцытам, які атрымаў REGN-COV2 на 145-ы дзень пасля пастаноўкі дыягназу лячэнне COVID-19 (16).Позняе лячэнне дазваляе віруснай папуляцыі пацыента назапашваць генетычную разнастайнасць, частка якой можа быць абумоўлена імунным стрэсам, таму што перад лячэннем у пацыента назіраецца слабая рэакцыя аўтанейтралізуючых антыцелаў (16).Пасля ўвядзення REGN-COV2 частата пяці амінакіслотных мутацый у RBD хутка змянілася (малюнак 2C і малюнак S4).Наша карта ўцёкаў паказала, што тры з гэтых мутацый пазбеглі REGN10933, а адна - REGN10987 (малюнак 2B).Варта адзначыць, што пасля лячэння антыцеламі не ўсе мутацыі былі перанесены на фіксаваны сайт.Наадварот, назіраецца рост і падзенне канкурэнцыі (малюнак 2C).Гэтая заканамернасць назіралася ва ўнутранай эвалюцыі адаптыўных гаспадароў іншых вірусаў (17, 18), магчыма, з-за канкурэнцыі паміж генетычнымі і віруснымі лініямі.Абедзве гэтыя сілы, відаць, гуляюць пэўную ролю ў пацыентаў з персістыруючай інфекцыяй (малюнак 2C і малюнак S4C): E484A (не ўцякаючая мутацыя на нашай дыяграме) і F486I (уцёкавая REGN10933), якія рухаюцца пасля лячэння, і лініі вірусаў, якія нясуць N440D і Q493K (адпаведна пазбягаючы REGN10987 і REGN10933) спачатку канкураваў з REGN10933 мутантам-уцёкам Y489H, а затым канкураваў з лініяй, якая нясе E484A і F486I і Q493K.
Тры з чатырох эвакуацыйных мутацый у пацыентаў, якія атрымлівалі REGN-COV2, не былі ідэнтыфікаваныя ў селекцыі культуры клетак віруса Regeneron (малюнак 2B), што ілюструе перавагі поўнай карты.Выбар вірусаў няпоўны, таму што яны могуць ідэнтыфікаваць толькі любыя выпадкова выбраныя мутацыі ў гэтым канкрэтным эксперыменце на культуры клетак.Наадварот, поўная карта каментуе ўсе мутацыі, якія могуць уключаць мутацыі, выкліканыя прычынамі, не звязанымі з лячэннем, але выпадкова ўплываюць на звязванне антыцелаў.
Вядома, на эвалюцыю вірусаў уплываюць функцыянальныя абмежаванні і ціск ухілення ад антыцелаў.Мутацыі і пацыенты, адабраныя ў культуры клетак, заўсёды адпавядаюць наступным крытэрыям: яны пазбягаюць звязвання антыцелаў, могуць пранікаць праз змену аднаго нуклеатыда і маюць невялікія або зусім не каштуюць сродства да ACE2 [праз папярэднія глыбокія мутацыі, якія адлюстроўваюцца з дапамогай дражджавога сканіруючага вымярэння RBD (7) )] (малюнак 2D і малюнак S5).Такім чынам, поўная карта таго, як мутацыі ўплываюць на ключавыя біяхімічныя фенатыпы RBD (такія як АПФ і звязванне антыцелаў), можа быць выкарыстана для ацэнкі магчымых шляхоў эвалюцыі віруса.Адна засцярога заключаецца ў тым, што ў больш працяглы час эвалюцыі, як гэта назіраецца пры вірусным імунітэце і ўцёках ад лекаў, з-за эпістатычнага ўзаемадзеяння прастора талерантнасці да мутацый можа змяніцца (19-21).
Поўная карта дазваляе нам ацаніць існуючыя эвакуацыйныя мутацыі ў цыркулюючым SARS-CoV-2.Мы праверылі ўсе даступныя паслядоўнасці SARS-CoV-2, атрыманыя ад чалавека, па стане на 11 студзеня 2021 г. і выявілі, што вялікая колькасць мутацый RBD пазбегла аднаго або некалькіх антыцелаў (малюнак 3).Аднак адзіная мутацыя ўцёкаў, прысутная ў >0,1% паслядоўнасці, - гэта мутант уцёкаў REGN10933 Y453F [0,3% паслядоўнасці;гл. (12)], REGN10987 эскейп-мутант N439K [1,7% паслядоўнасці;гл. малюнак 1C і (22)], і LY-CoV016 мутацыя ўцёкаў K417N (0,1% паслядоўнасці; гл. таксама малюнак 1C).Y453F звязаны з незалежнымі ўспышкамі, звязанымі з норкавымі фермамі ў Нідэрландах і Даніі (23, 24);Варта адзначыць, што сама паслядоўнасць норкі часам змяшчае іншыя мутацыі ўцёкаў, такія як F486L (24).N439K вельмі папулярны ў Еўропе і складае вялікую частку паслядоўнасці з Шатландыі і Ірландыі ў Еўропе (22, 25).K417N існуе ў лініі B.1.351, упершыню выяўленай у Паўднёвай Афрыцы (10).Яшчэ адна мутацыя, якая выклікае занепакоенасць, - гэта N501Y, якая прысутнічае ў B.1.351, а таксама ў лініі B.1.1.7, першапачаткова ідэнтыфікаванай у Вялікабрытаніі (9).Наша карта паказвае, што N501Y не ўплывае на антыцелы REGN-COV2, але толькі ўмерана ўплывае на LY-CoV016 (малюнак 3).
Для кожнага антыцела або камбінацыі антыцелаў, па стане на 11 студзеня 2021 г., сярод 317 866 высакаякасных паслядоўнасцей SARS-CoV-2, атрыманых ад чалавека, на GISAID (26), залежнасць паміж балам ухілення для кожнай мутацыі і яе частатой.Гэта пазначана.Уцёкавая мутацыя кактэйлю REGN-COV2 E406W патрабуе некалькіх змен нуклеатыдаў у паслядоўнасці Wuhan-Hu-1 RBD і не назіраецца ў паслядоўнасці GISAID.Іншыя мутацыі астатку E406 (E406Q і E406D) назіраліся пры нізкачашчынным падліку, але гэтыя мутантныя амінакіслоты не з'яўляюцца аднануклеатыднымі мутацыямі далёка ад W.
Як і варта было чакаць, мутацыі ўцёкаў звычайна адбываюцца ў інтэрфейсе антыцела-RBD.Аднак адной толькі структуры недастаткова, каб прадказаць, якія мутацыі апасродкуюць уцёкі.Напрыклад, LY-CoV016 выкарыстоўвае свае цяжкія і лёгкія ланцугі для звязвання з шырокім эпітопам, які перакрывае паверхню звязвання ACE2, але працэс вызвалення ўключае мутацыі ў рэштках RBD у вобласці, якая вызначае камплементарнасць цяжкага ланцуга (малюнак 4A і малюнак S6, E да G).Наадварот, выхад REGN10933 і REGN10987 у асноўным адбываўся ў астатках RBD, складзеных на мяжы цяжкіх і лёгкіх ланцугоў антыцелаў (малюнак 4A і малюнак S6, ад A да D).Мутацыя E406W, якая пазбегла сумесі REGN-COV2, адбылася ў астатках, якія не кантактавалі ні з адным з антыцелаў (малюнак 4, A і B).Хоць E406 структурна бліжэй да LY-CoV016 (малюнак 4B і малюнак S6H), мутацыя E406W мае значна меншы ўплыў на антыцела (малюнак 1, B і C), што паказвае на тое, што спецыфічны структурны механізм далёкага дзеяння з'яўляецца анты-REGN - Антыцелы COV2 (малюнак S6I).Такім чынам, мутацыі ў рэштках RBD, якія знаходзяцца ў кантакце з антыцеламі, не заўсёды апасродкуюць выхад, і некаторыя значныя мутацыі ўцёкаў адбываюцца ў рэштках, якія не кантактуюць з антыцеламі (малюнак 4B і малюнак S6, D і G).
(A) Дыяграма выхаду, спраектаваная на структуру RBD, звязаную антыцеламі.[REGN10933 і REGN10987: База даных па бялку (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].Варыябельныя дамены цяжкіх і лёгкіх ланцугоў антыцелаў паказаны сінімі мультфільмамі, а колер на паверхні RBD паказвае сілу апасродкаванага мутацыямі выхаду ў гэтым месцы (белы азначае адсутнасць выхаду, а чырвоны паказвае найбольш моцны месца выхаду антыцелаў або сумесі).Сайты, якія функцыянальна не зменены, вылучаюцца шэрым колерам.(B) Для кожнага антыцела класіфікуйце месца непасрэднага кантакту антыцелаў (невадародныя атамы ў межах 4 Å ад антыцелаў), праксімальных антыцелаў (ад 4 да 8 Å) або дыстальных антыцелаў (> 8 Å).Кожная кропка ўяўляе сабой месца, падзеленае на ўцёкі (чырвоны) і неўцёкі (чорны).Шэрая пункцірная лінія ўяўляе крытычнае значэнне, якое выкарыстоўваецца для класіфікацыі сайта як уцёкаў або неўцёкаў (падрабязнасці гл. Матэрыялы і метады).Чырвоныя і чорныя лічбы паказваюць, колькі сайтаў у кожнай катэгорыі з'яўляюцца або не забаронены.
У гэтым даследаванні мы цалкам адлюстравалі мутацыі, якія пазбягаюць трох асноўных антыцелаў супраць SARS-CoV-2.Гэтыя карты паказваюць, што папярэдняя характарыстыка эвакуацыйных мутацый няпоўная.Не было выяўлена ні адзінкавых амінакіслотных мутацый, якія могуць пазбягаць двух антыцелаў у кактэйлі REGN-COV2, ні большасці пацыентаў з устойлівай інфекцыяй, якія атрымлівалі гэты кактэйль.мутацыя.Вядома, наша карта яшчэ не адказала на самае актуальнае пытанне: ці выпрацуе SARS-CoV-2 шырокую ўстойлівасць да гэтых антыцелаў?Але тое, што несумненна, выклікае занепакоенасць тое, што так шмат мутацый уцёкаў практычна не ўплывае на згортванне RBD або сродства да рэцэптараў, а ў цыркулюючых вірусах ужо ёсць некаторыя мутацыі нізкага ўзроўню.У рэшце рэшт, трэба пачакаць і назіраць, якія мутацыі SARS-CoV-2 перадасць, калі распаўсюдзіцца сярод насельніцтва.Наша праца дапаможа "назіранню", неадкладна растлумачыўшы ўплыў мутацый, класіфікаваных шляхам назірання за вірусным геномам.
Гэта артыкул з адкрытым доступам, які распаўсюджваецца на ўмовах ліцэнзіі Creative Commons Attribution.Артыкул дазваляе неабмежаванае выкарыстанне, распаўсюджванне і прайграванне на любых носьбітах пры ўмове належнага цытавання арыгінальнага твора.
Заўвага: мы просім вас пазначыць свой адрас электроннай пошты толькі для таго, каб чалавек, якога вы рэкамендуеце на старонку, ведаў, што вы хочаце, каб ён убачыў электронны ліст і што гэта не спам.Мы не будзем захопліваць адрасы электроннай пошты.
Гэтае пытанне выкарыстоўваецца, каб праверыць, ці з'яўляецеся вы наведвальнікам, і прадухіліць аўтаматычную рассылку спаму.
Тайлер Н. Стар, Элісан Дж. Грыні, Амін Адэтыа, Уільям У. Хэнан, Маніш С. Чоудхары (Manish C. Choudhary), Адам С. Дынгес (Adam S.
Поўная карта мутацый SARS-CoV-2, якія пазбягаюць сумесі моноклональных антыцелаў Regeneron, дапамагае растлумачыць эвалюцыю віруса пры лячэнні пацыентаў.
Тайлер Н. Стар, Элісан Дж. Грыні, Амін Адэтыа, Уільям У. Хэнан, Маніш С. Чоудхары (Manish C. Choudhary), Адам С. Дынгес (Adam S.
Поўная карта мутацый SARS-CoV-2, якія пазбягаюць сумесі моноклональных антыцелаў Regeneron, дапамагае растлумачыць эвалюцыю віруса пры лячэнні пацыентаў.
©2021 Амерыканская асацыяцыя садзейнічання развіццю навукі.Усе правы ахоўваюцца.AAAS з'яўляецца партнёрам HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef і COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
Час публікацыі: 24 лютага 2021 г