Mehrere Antikörper werden bereits als Therapien zur Behandlung von COVID-19 eingesetzt oder sind in der Entwicklung.Angesichts des Auftretens neuer Varianten des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist es wichtig vorherzusagen, ob diese weiterhin für eine Antikörpertherapie anfällig sind.Starr et al.Es wurde eine Hefebibliothek verwendet, die alle Mutationen in der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsdomäne abdeckt, die die Bindung an den Wirtsrezeptor (ACE2) nicht stark stören, und kartiert, wie sich diese Mutationen auf die drei wichtigsten Anti-SARS-CoV-Antikörper auswirken -2 Antikörperbindung.Diese Zahlen identifizieren Mutationen, die der Antikörperbindung entgehen, einschließlich einzelner Mutationen, die den beiden Antikörpern im Regeneron-Antikörpermix entgehen.Viele Mutationen, die einem einzelnen Antikörper entgehen, breiten sich im Menschen aus.
Antikörper sind eine potenzielle Therapie zur Behandlung des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), es ist jedoch nicht klar, ob sich das Virus entwickelt, um ihrem Risiko zu entgehen.Hier kartieren wir, wie sich alle Mutationen in der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsdomäne (RBD) auf die Bindung des REGN-COV2-Cocktails an den Antikörper LY-CoV016 auswirken.Diese vollständigen Karten zeigten eine Aminosäuremutation, die der REGN-COV2-Mischung, die aus zwei Antikörpern REGN10933 und REGN10987 besteht, die auf unterschiedliche strukturelle Epitope abzielen, vollständig entgangen ist.Diese Zahlen identifizieren auch Virusmutationen, die bei persistierend infizierten Patienten, die mit REGN-COV2 behandelt wurden, und während der In-vitro-Virus-Escape-Selektion ausgewählt wurden.Schließlich zeigen diese Zahlen, dass Mutationen, die einem einzelnen Antikörper entgehen, bereits in zirkulierenden SARS-CoV-2-Stämmen vorhanden sind.Diese vollständigen Fluchtkarten können die Folgen von Mutationen erklären, die bei der Virenüberwachung beobachtet wurden.
Zur Behandlung des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) werden Antikörper entwickelt (1).Antikörper gegen bestimmte andere Viren können durch Virusmutationen, die während der Behandlung infizierter Patienten ausgewählt werden (2, 3), oder durch Virusmutationen, die sich weltweit verbreitet haben und der gesamten Virusgruppe eine Resistenz verleihen, unwirksam gemacht werden.Daher ist die Bestimmung, welche SARS-CoV-2-Mutationen wichtigen Antikörpern entkommen können, von entscheidender Bedeutung, um beurteilen zu können, wie sich die während der Virusüberwachung beobachteten Mutationen auf die Wirksamkeit der Antikörpertherapie auswirken.
Die meisten führenden Anti-SARS-CoV-2-Antikörper zielen auf die virale Rezeptorbindungsdomäne (RBD) ab, die die Bindung an den Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2) vermittelt (5, 6).Kürzlich haben wir eine Deep-Mutation-Scanning-Methode entwickelt, um abzubilden, wie sich alle Mutationen von RBD auf seine Funktion und Erkennung durch antivirale Antikörper auswirken (7, 8).Die Methode umfasst die Erstellung einer Bibliothek von RBD-Mutanten, deren Expression auf der Hefeoberfläche und die Verwendung fluoreszenzaktivierter Zellsortierung und Tiefensequenzierung, um zu quantifizieren, wie sich jede Mutation auf die RBD-Faltung, die ACE2-Affinität (gemessen in einer Titrationsreihe) und die Antikörperbindung auswirkt (Abbildung S1A).In dieser Studie verwendeten wir die in (7) beschriebene repetitive Mutantenbibliothek, die aus barcodierten RBD-Varianten besteht und 3804 der 3819 möglichen Aminosäuremutationen abdeckt.Unsere Bibliothek wurde aus dem RBD-Genhintergrund des frühen Isolats Wuhan-Hu-1 erstellt.Obwohl die Häufigkeit mehrerer Mutanten zunimmt, stellen sie immer noch die häufigsten RBD-Sequenzen dar (9, 10).Wir haben zwei von 2034 Mutationen gezeichnet, die die RBD-Faltung und die ACE-Bindung nicht stark stören (7), wie man den REGN-COV2-Cocktail (REGN10933 und REGN10987) (11, 12) und Eli Lillys LY-CoV016 weitergibt Der Antikörper beeinflusst die Methode der Bindung des Antikörpers (auch CB6 oder JS016 genannt) (13) (Abbildung S1B).REGN-COV2 erhielt kürzlich eine Notfallzulassung für COVID-19 (14), während LY-CoV016 derzeit klinische Phase-3-Studien durchläuft (15).
[Glu406→Trp(E406W)] entging der Mischung aus zwei Antikörpern stark (Abbildung 1A).Die Escape-Karte von LY-CoV016 zeigte auch viele Escape-Mutationen an verschiedenen Stellen in RBD (Abbildung 1B).Obwohl einige Escape-Mutationen die Fähigkeit von RBD, an ACE2 zu binden oder in einer entsprechend gefalteten Form zu exprimieren, beeinträchtigen können, haben viele funktionelle Mutationen laut früheren Messungen des Deep Mutation Scanning mit Hefe-präsentiertem RBD nur geringe oder keine Auswirkung auf diese funktionellen Eigenschaften (7). ) (Abbildung 1, A und B stellen den Verlust der ACE2-Affinität dar, während Abbildung S2 die Abnahme der RBD-Expression darstellt.
(A) Kartierung des Antikörpers in REGN-COV2.Das Liniendiagramm auf der linken Seite zeigt das Escape an jeder Stelle in der RBD (die Summe aller Mutationen an jeder Stelle).Das Logobild rechts zeigt den starken Fluchtort (lila unterstrichen).Die Höhe jedes Buchstabens ist proportional zur Stärke des durch die Aminosäuremutation vermittelten Escapes, und ein „Escape-Score“ von 1 für jede Mutation entspricht einem vollständigen Escape.Die Y-Achsen-Skala ist für jede Zeile unterschiedlich, sodass E406W beispielsweise allen REGN-Antikörpern entgeht, bei Cocktails ist dies jedoch am offensichtlichsten, da es von den anderen Fluchtstellen einzelner Antikörper überwältigt wird.In der skalierbaren Version werden S2, A und B verwendet, um die Karte dadurch einzufärben, wie sich Mutationen auf die Expression gefalteter RBD auswirken.S2, C und D werden verwendet, um den Einfluss auf die ACE2-Affinität und die RBD-Expression auf alle in zirkulierenden Virusisolaten beobachteten Mutationen zu verteilen.(B) Wie in (A) gezeigt, zeichnen Sie LY-CoV016.(C) Verwenden Sie Spike-pseudotypisierte lentivirale Partikel, um Schlüsselmutationen im Neutralisationstest zu überprüfen.Wir haben uns entschieden, die Mutationen zu überprüfen, die voraussichtlich eine größere Auswirkung haben oder in hoher Häufigkeit in SARS-CoV-2-Isolaten (wie N439K) im Blutkreislauf vorkommen.Jeder Punkt stellt den fachen Anstieg der mittleren Hemmkonzentration (IC50) der Mutation im Vergleich zum Peak des nicht mutierten Wildtyps (WT) dar, der D614G enthält.Die blaue gestrichelte Linie 1 stellt einen WT-ähnlichen Neutralisationseffekt dar, und ein Wert > 1 stellt einen erhöhten Neutralisationswiderstand dar.Die Farbe des Punktes zeigt an, ob Sie der Karte entkommen möchten.Die Punkte zeigen an, dass die mehrfache Änderung überprüft wird (obere oder untere Grenze), da der IC50 außerhalb der verwendeten Verdünnungsreihe liegt.Die meisten Mutanten werden doppelt getestet, daher gibt es zwei Punkte.Die vollständige Neutralisationskurve ist in Abbildung 2 dargestellt. S3.Die aus einem Buchstaben bestehenden Abkürzungen für Aminosäurereste lauten wie folgt: A, Ala;C, Cystein;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, sein;Ich, Ile;K, Lysin;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, Tryptophan;und Y, Tyr.
Um die antigene Wirkung von Schlüsselmutationen zu verifizieren, führten wir einen Neutralisationstest mit pseudotypisierten lentiviralen Rispenpartikeln durch und stellten fest, dass eine Übereinstimmung zwischen der Antikörperbindungs-Escape-Karte und dem Neutralisationstest bestand (Abbildung 1C und Abbildung S3).Wie aus der REGN-COV2-Antikörperkarte zu erwarten ist, wird die Mutation an Position 486 nur durch REGN10933 neutralisiert, während die Mutation an den Positionen 439 und 444 nur durch REGN10987 neutralisiert wird, sodass diese Mutationen nicht entkommen können.Da E406W jedoch den beiden REGN-COV2-Antikörpern entging, entging es auch der Mischung stark.Durch Strukturanalyse und Virus-Escape-Selektion geht Regeneron davon aus, dass keine einzelne Aminosäuremutation den beiden Antikörpern im Cocktail entkommen kann (11, 12), aber unsere vollständige Karte identifiziert E406W als Cocktail-Escape-Mutation.E406W wirkt sich auf relativ spezifische Weise auf den REGN-COV2-Antikörper aus und beeinträchtigt die Funktion von RBD nicht ernsthaft, da es die Neutralisierungswirkung von LY-CoV016 (Abbildung 1C) und den Titer versetzter pseudotypisierter lentiviraler Partikel nur geringfügig verringert (Abbildung). S3F).
Um zu untersuchen, ob unsere Escape-Karte mit der Entwicklung von Viren unter Antikörperselektion übereinstimmt, überprüften wir zunächst die Daten des Regeneron-Virus-Escape-Selektionsexperiments, bei dem der Expressionsspike in Zellkultur in Gegenwart von REGN10933 vesikulär gezüchtet wurde Stomatitis-Virus (VSV), REGN10987 oder REGN-COV2-Cocktail (12).Diese Arbeit identifizierte fünf Escape-Mutationen von REGN10933, zwei Escape-Mutationen von REGN10987 und keine Mutationen von Cocktail (Abbildung 2A).Die von allen sieben Zellkulturen ausgewählten Mutationen werden in unserer Escape-Karte hervorgehoben, und die Einzelnukleotidänderung des Wildtyp-Codons in der Wuhan-Hu-1-RBD-Sequenz ist ebenfalls zugänglich (Abbildung 2B), was den Unterschied zwischen Escape-Konkordanz anzeigt Diagramm und Virusentwicklung unter Antikörperdruck in der Zellkultur.Es ist erwähnenswert, dass auf E406W nicht durch einzelne Nukleotidveränderungen zugegriffen werden kann, was erklären könnte, warum die Regeneron-Cocktailauswahl es trotz der relativ guten Toleranz der RBD-Faltung und der ACE2-Affinität nicht identifizieren kann.
(A) Bei Vorhandensein von Antikörpern verwendet Regeneron den Rispen-Pseudotyp VSV, um Virus-Escape-Mutationen in Zellkulturen auszuwählen (12).(B) Das Escape-Diagramm, wie in Abbildung 1A gezeigt, zeigt jedoch nur die Mutationen, die durch eine einzelne Nukleotidänderung in der Wuhan-Hu-1-Sequenz zugänglich sind.Nicht grau zeigt Mutationen in der Zellkultur (rot) und infizierte Patienten (blau) oder beides (lila) an.Abbildung S5 zeigt diese Diagramme, deren Farbe sich danach richtet, wie sich Mutationen auf die ACE2-Affinität oder die RBD-Expression auswirken.(C) Kinetik der RBD-Mutation bei Patienten, die am 145. Tag der Infektion mit REGN-COV2 behandelt wurden (schwarz gepunktete vertikale Linie).Die Häufigkeit der Verknüpfung zwischen E484A und F486I nahm zu, aber da E484A in unserer Abbildung keine Escape-Mutation ist, wird sie in anderen Panels nicht gezeigt.Siehe auch Abbildung.S4.(D) Die Escape-Mutationen, die in Zellkulturen und bei infizierten Patienten auftreten, sind über ein einzelnes Nukleotid zugänglich, und die Bindung von Escape-Antikörpern verursacht keine größeren Kosten für die ACE2-Affinität [gemessen mit der Hefe-Display-Methode (7)].Jeder Punkt ist eine Mutation, und seine Form und Farbe zeigen an, ob er während des Viruswachstums zugänglich und ausgewählt werden kann.Je weiter rechts die Punkte auf der x-Achse liegen, desto stärker ist das Entweichen der Antikörperbindung;Die höheren Punkte auf der y-Achse weisen auf eine höhere ACE2-Affinität hin.
Um festzustellen, ob Escape Atlas die Entwicklung von Viren analysieren kann, die Menschen infizieren, haben wir Deep-Sequencing-Daten eines anhaltend infizierten immungeschwächten Patienten untersucht, der REGN-COV2 am 145. Tag nach der Diagnose einer COVID-19-Behandlung erhielt (16).Eine späte Behandlung ermöglicht es der Viruspopulation des Patienten, genetische Vielfalt anzusammeln, was zum Teil durch Immunstress bedingt sein kann, da der Patient vor der Behandlung eine schwache autoneutralisierende Antikörperreaktion zeigt (16).Nach der Verabreichung von REGN-COV2 veränderte sich die Häufigkeit von fünf Aminosäuremutationen in RBD schnell (Abbildung 2C und Abbildung S4).Unsere Escape-Karte zeigte, dass drei dieser Mutationen REGN10933 und eine REGN10987 entkommen konnten (Abbildung 2B).Es ist erwähnenswert, dass nach der Antikörperbehandlung nicht alle Mutationen an die fixierte Stelle übertragen wurden.Im Gegenteil: Der Wettbewerb nimmt zu und ab (Abbildung 2C).Dieses Muster wurde in der internen Evolution der adaptiven Wirte anderer Viren beobachtet (17, 18), möglicherweise aufgrund der Konkurrenz zwischen genetischem Trittbrettfahren und viralen Abstammungslinien.Beide Kräfte scheinen bei Patienten mit persistierender Infektion eine Rolle zu spielen (Abbildung 2C und Abbildung S4C): E484A (keine Escape-Mutation in unserem Diagramm) und F486I (Escape-REGN10933) treten nach der Behandlung als Trittbrettfahrer auf, und Viruslinien, die N440D und tragen Q493K (das REGN10987 bzw. REGN10933 entkam) konkurrierte zunächst mit der REGN10933-Fluchtmutante Y489H und dann mit der Linie, die E484A und F486I und Q493K trug.
Drei der vier Escape-Mutationen bei mit REGN-COV2 behandelten Patienten wurden in der Viruszellkulturselektion von Regeneron nicht identifiziert (Abbildung 2B), was den Vorteil der vollständigen Karte verdeutlicht.Die Virusauswahl ist unvollständig, da sie nur zufällig ausgewählte Mutationen in diesem bestimmten Zellkulturexperiment identifizieren können.Im Gegenteil, die vollständige Karte kommentiert alle Mutationen, einschließlich Mutationen, die aus Gründen verursacht wurden, die nichts mit der Behandlung zu tun haben, aber versehentlich die Antikörperbindung beeinträchtigen.
Natürlich wird die Evolution von Viren durch funktionelle Einschränkungen und den Druck, Antikörpern auszuweichen, beeinflusst.Die in der Zellkultur ausgewählten Mutationen und Patienten erfüllen immer die folgenden Kriterien: Sie entgehen der Antikörperbindung, können durch eine einzelne Nukleotidveränderung eindringen und haben geringe oder keine Kosten für die ACE2-Affinität [durch die vorherigen tiefen Mutationen, die mithilfe der Hefe-Scanning-Messung RBD (7) angezeigt wurden )] (Abbildung 2D und Abbildung S5).Daher kann eine vollständige Karte darüber, wie Mutationen wichtige biochemische Phänotypen von RBD (wie ACE und Antikörperbindung) beeinflussen, verwendet werden, um mögliche Wege für die Virusentwicklung zu bewerten.Ein Vorbehalt besteht darin, dass sich der Toleranzraum für Mutationen in einem längeren evolutionären Zeitrahmen, wie er bei der Virusimmunität und der Arzneimittelflucht aufgrund epistatischer Wechselwirkungen beobachtet wird, ändern kann (19-21).
Die vollständige Karte ermöglicht uns die Bewertung der vorhandenen Escape-Mutationen im zirkulierenden SARS-CoV-2.Wir haben alle verfügbaren, vom Menschen stammenden SARS-CoV-2-Sequenzen mit Stand vom 11. Januar 2021 überprüft und festgestellt, dass eine große Anzahl von RBD-Mutationen einem oder mehreren Antikörpern entgangen ist (Abbildung 3).Die einzige Escape-Mutation, die in >0,1 % der Sequenz vorhanden ist, ist jedoch die REGN10933-Escape-Mutante Y453F [0,3 % der Sequenz;siehe (12)], REGN10987 Escape-Mutante N439K [1,7 % der Sequenz;siehe Abbildung 1C und (22)] und LY-CoV016-Escape-Mutation K417N (0,1 % Sequenz; siehe auch Abbildung 1C).Y453F wird mit unabhängigen Ausbrüchen im Zusammenhang mit Nerzfarmen in den Niederlanden und Dänemark in Verbindung gebracht (23, 24);Es ist erwähnenswert, dass die Nerzsequenz selbst manchmal andere Escape-Mutationen enthält, wie zum Beispiel F486L (24).N439K ist in Europa sehr beliebt und macht einen großen Teil der Sequenz aus Schottland und Irland in Europa aus (22, 25).K417N existiert in der B.1.351-Linie, die erstmals in Südafrika entdeckt wurde (10).Eine weitere derzeit besorgniserregende Mutation ist N501Y, die in B.1.351 und auch in der ursprünglich im Vereinigten Königreich identifizierten B.1.1.7-Linie vorkommt (9).Unsere Karte zeigt, dass N501Y keinen Einfluss auf den REGN-COV2-Antikörper hat, aber nur einen mäßigen Einfluss auf LY-CoV016 (Abbildung 3).
Für jeden Antikörper oder jede Antikörperkombination wurde mit Stand vom 11. Januar 2021 unter den 317.866 hochwertigen, vom Menschen stammenden SARS-CoV-2-Sequenzen auf GISAID (26) die Beziehung zwischen dem Escape-Score für jede Mutation und ihrer Häufigkeit ermittelt.Es ist markiert.Die REGN-COV2-Cocktail-Escape-Mutation E406W erfordert mehrere Nukleotidveränderungen in der Wuhan-Hu-1-RBD-Sequenz und wird in der GISAID-Sequenz nicht beobachtet.Andere Mutationen des Rests E406 (E406Q und E406D) wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet, aber diese mutierten Aminosäuren sind keine Einzelnukleotidmutationen weit entfernt von W.
Wie erwartet treten Escape-Mutationen normalerweise an der Antikörper-RBD-Schnittstelle auf.Allerdings reicht die Struktur allein nicht aus, um vorherzusagen, welche Mutationen die Flucht ermöglichen.Beispielsweise verwendet LY-CoV016 seine schweren und leichten Ketten, um an ein breites Epitop zu binden, das die ACE2-Bindungsoberfläche überlappt, aber der Escape-Prozess beinhaltet Mutationen in RBD-Resten in der Komplementaritätsbestimmungsregion der schweren Kette (Abbildung 4A und Abbildung S6, E bis). G).Im Gegensatz dazu traten Ausbrüche aus REGN10933 und REGN10987 hauptsächlich an den RBD-Resten auf, die an der Schnittstelle der schweren und leichten Ketten des Antikörpers gestapelt waren (Abbildung 4A und Abbildung S6, A bis D).Die E406W-Mutation, die der REGN-COV2-Mischung entgangen ist, trat an Resten auf, die mit keinem der Antikörper in Kontakt standen (Abbildung 4, A und B).Obwohl E406 strukturell näher an LY-CoV016 liegt (Abbildung 4B und Abbildung S6H), hat die E406W-Mutation einen viel geringeren Effekt auf den Antikörper (Abbildung 1, B und C), was darauf hindeutet, dass der spezifische Fernstrukturmechanismus Anti-REGN ist - COV2-Antikörper (Abbildung S6I).Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Mutationen an RBD-Resten, die mit Antikörpern in Kontakt stehen, nicht immer eine Flucht vermitteln, und einige signifikante Fluchtmutationen treten an Resten auf, die nicht mit Antikörpern in Kontakt stehen (Abbildung 4B und Abbildung S6, D und G).
(A) Das Escape-Diagramm, projiziert auf die vom Antikörper gebundene RBD-Struktur.[REGN10933 und REGN10987: Proteindatenbank (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB-ID 7C01 (13)].Die variablen Domänen der schweren und leichten Ketten des Antikörpers werden als blaue Cartoons dargestellt, und die Farbe auf der Oberfläche des RBD zeigt die Stärke des mutationsvermittelten Escapes an dieser Stelle an (weiß bedeutet kein Escape, und Rot zeigt das stärkste an). Austrittsstelle des Antikörpers oder der Mischung).Websites, die nicht funktionell mutiert sind, sind ausgegraut.(B) Klassifizieren Sie die Stelle für jeden Antikörper als direkten Antikörperkontakt (Nichtwasserstoffatome innerhalb von 4 Å vom Antikörper), proximalen Antikörper (4 bis 8 Å) oder distalen Antikörper (> 8 Å).Jeder Punkt stellt einen Standort dar, unterteilt in Escape (rot) oder Non-Escape (schwarz).Die graue gestrichelte Linie stellt den kritischen Wert dar, der zur Klassifizierung der Site als Fluchtgebiet oder Nicht-Fluchtgebiet verwendet wird (Einzelheiten finden Sie unter Materialien und Methoden).Die roten und schwarzen Zahlen geben an, wie viele Websites in jeder Kategorie maskiert oder nicht maskiert sind.
In dieser Studie haben wir die Mutationen, die den drei wichtigsten Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern entgehen, vollständig kartiert.Diese Karten weisen darauf hin, dass die bisherige Charakterisierung von Escape-Mutationen unvollständig ist.Es wurden weder einzelne Aminosäuremutationen identifiziert, die den beiden Antikörpern im REGN-COV2-Cocktail entgehen können, noch wurde die Mehrheit der mit dem Cocktail behandelten Patienten mit persistierenden Infektionen identifiziert.Mutation.Natürlich hat unsere Karte die drängendste Frage noch nicht beantwortet: Wird SARS-CoV-2 eine umfassende Resistenz gegen diese Antikörper entwickeln?Sicher ist jedoch, dass es besorgniserregend ist, dass so viele Escape-Mutationen kaum Auswirkungen auf die RBD-Faltung oder die Rezeptoraffinität haben und es bereits einige Mutationen auf niedrigem Niveau in zirkulierenden Viren gibt.Letztlich gilt es abzuwarten und zu beobachten, welche Mutationen SARS-CoV-2 bei seiner Ausbreitung in der Bevölkerung übertragen wird.Unsere Arbeit wird die „Beobachtung“ unterstützen, indem sie die Auswirkungen von Mutationen, die durch virale Genomüberwachung klassifiziert wurden, sofort erklärt.
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Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Die vollständige Karte der SARS-CoV-2-Mutationen, die der monoklonalen Antikörpermischung Regeneron entkommen, hilft, die Entwicklung des Virus bei der Behandlung von Patienten zu erklären.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
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©2021 American Association for the Advancement of Science.Alle Rechte vorbehalten.AAAS ist Partner von HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef und COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
Zeitpunkt der Veröffentlichung: 24. Februar 2021