محلی سازی آینده نگر جهش های ویروسی که از آنتی بادی های مورد استفاده برای درمان COVID-19 فرار می کنند

چندین آنتی بادی در حال حاضر در حال استفاده یا در حال توسعه به عنوان درمان برای درمان COVID-19 هستند.با ظهور انواع جدیدی از سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس 2 (SARS-CoV-2)، مهم است که پیش بینی کنیم که آیا آنها همچنان مستعد درمان آنتی بادی هستند یا خیر.استار و همکارانیک کتابخانه مخمر استفاده شد که تمام جهش‌های موجود در دامنه اتصال گیرنده SARS-CoV-2 را پوشش می‌دهد که اتصال به گیرنده میزبان (ACE2) را به شدت مختل نمی‌کند، و نحوه تأثیر این جهش‌ها بر سه عامل اصلی ضد SARS-CoV را ترسیم می‌کند. -2 آنتی بادی اتصال.این ارقام جهش هایی را شناسایی می کنند که از اتصال آنتی بادی فرار می کنند، از جمله جهش های منفرد که از دو آنتی بادی در ترکیب آنتی بادی Regeneron فرار می کنند.بسیاری از جهش‌هایی که از یک آنتی‌بادی منفرد فرار می‌کنند در حال گسترش در انسان هستند.
آنتی بادی ها یک درمان بالقوه برای درمان سندرم حاد تنفسی کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) هستند، اما مشخص نیست که ویروس برای فرار از خطر آنها ایجاد شود.در اینجا، نحوه تأثیر همه جهش‌ها در دامنه اتصال گیرنده SARS-CoV-2 (RBD) بر اتصال کوکتل REGN-COV2 به آنتی‌بادی LY-CoV016 را ترسیم می‌کنیم.این نقشه های کامل یک جهش اسید آمینه را نشان داد که به طور کامل از مخلوط REGN-COV2 که از دو آنتی بادی REGN10933 و REGN10987 تشکیل شده است که اپی توپ های ساختاری مختلفی را هدف قرار می دهد، فرار کرد.این ارقام همچنین جهش‌های ویروسی انتخاب شده در بیماران مبتلا به عفونت مداوم تحت درمان با REGN-COV2 و در طول انتخاب فرار ویروس در شرایط آزمایشگاهی را شناسایی می‌کنند.در نهایت، این ارقام نشان می‌دهند که جهش‌هایی که از یک آنتی‌بادی منفرد فرار می‌کنند، در حال حاضر در سویه‌های SARS-CoV-2 در گردش وجود دارند.این نقشه‌های فرار کامل می‌توانند عواقب جهش‌های مشاهده شده در طول نظارت بر ویروس را توضیح دهند.
آنتی بادی هایی برای درمان سندرم حاد تنفسی کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) در حال توسعه هستند (1).آنتی‌بادی‌ها علیه برخی ویروس‌های دیگر می‌توانند توسط جهش‌های ویروسی انتخاب شده در طول درمان بیماران آلوده (2، 3) یا جهش‌های ویروسی که در سطح جهانی گسترش یافته‌اند تا به کل کلاد ویروس مقاومت کنند، بی‌اثر شوند.بنابراین، تعیین اینکه کدام یک از جهش‌های SARS-CoV-2 می‌توانند از آنتی‌بادی‌های کلیدی فرار کنند، برای ارزیابی اینکه چگونه جهش‌های مشاهده‌شده در طول نظارت ویروس بر اثربخشی درمان آنتی‌بادی تأثیر می‌گذارند، حیاتی است.
بیشتر آنتی بادی های ضد SARS-CoV-2 دامنه اتصال گیرنده ویروسی (RBD) را هدف قرار می دهند، که واسطه اتصال به گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) است (5، 6).اخیراً، ما یک روش اسکن جهش عمیق برای ترسیم چگونگی تأثیر همه جهش‌های RBD بر عملکرد و شناسایی آن توسط آنتی‌بادی‌های ضد ویروسی ایجاد کرده‌ایم (7، 8).این روش شامل ایجاد کتابخانه ای از جهش یافته های RBD، بیان آنها بر روی سطح مخمر، و استفاده از مرتب سازی سلولی فعال شده با فلورسانس و توالی یابی عمیق برای تعیین کمیت چگونگی تاثیر هر جهش بر تاخوردگی RBD، میل ترکیبی ACE2 (اندازه گیری شده در یک سری تیتراسیون)، و اتصال آنتی بادی است. (شکل S1A).در این مطالعه، ما از کتابخانه جهش‌یافته مکرر شرح داده شده در (7) استفاده کردیم که از انواع RBD بارکد تشکیل شده است و 3804 مورد از 3819 جهش اسید آمینه ممکن را پوشش می‌دهد.کتابخانه ما از پس زمینه ژنتیکی RBD جدایه اولیه Wuhan-Hu-1 تهیه شده است.اگرچه فرکانس چندین جهش در حال افزایش است، اما آنها هنوز هم رایج ترین توالی های RBD را نشان می دهند (9، 10).ما دو جهش از 2034 را ترسیم کرده‌ایم که به‌شدت تاخوردگی RBD و اتصال ACE را مختل نمی‌کنند (7) نحوه عبور کوکتل REGN-COV2 (REGN10933 و REGN10987) (11، 12) و شکل LY-CoV016 الی لیلی از شکل نوترکیب آنتی بادی روش اتصال آنتی بادی (همچنین CB6 یا JS016 نامیده می شود) را تحت تأثیر قرار می دهد (13) (شکل S1B).REGN-COV2 اخیراً مجوز استفاده اضطراری برای COVID-19 (14) اعطا شد، در حالی که LY-CoV016 در حال حاضر تحت آزمایشات بالینی فاز 3 است (15).
[Glu406→Trp(E406W)] به شدت از مخلوط دو آنتی بادی فرار کرد (شکل 1A).نقشه فرار LY-CoV016 همچنین جهش های فرار بسیاری را در مکان های مختلف در RBD نشان داد (شکل 1B).اگرچه برخی از جهش‌های فرار می‌توانند توانایی RBD را برای اتصال به ACE2 یا بیان به شکل مناسب تا شده مختل کنند، با توجه به اندازه‌گیری‌های قبلی اسکن جهش عمیق با استفاده از RBD نمایش‌داده شده با مخمر، بسیاری از جهش‌های عملکردی تأثیر کمی بر این ویژگی‌های عملکردی دارند یا هیچ تأثیری ندارند (7). ) (شکل 1، A و B نشان دهنده از دست دادن میل ترکیبی ACE2 است، در حالی که شکل S2 نشان دهنده کاهش بیان RBD است.
(الف) نقشه برداری از آنتی بادی در REGN-COV2.نمودار خطی سمت چپ گریز در هر مکان در RBD (مجموع تمام جهش ها در هر سایت) را نشان می دهد.تصویر لوگو در سمت راست محل فرار قوی را نشان می دهد (زیر خط بنفش).ارتفاع هر حرف متناسب با قدرت گریز ناشی از جهش اسید آمینه است و "امتیاز فرار" 1 برای هر جهش مربوط به یک فرار کامل است.مقیاس محور y برای هر ردیف متفاوت است، بنابراین، برای مثال، E406W از تمام آنتی‌بادی‌های REGN فرار می‌کند، اما برای کوکتل‌ها آشکارتر است، زیرا توسط سایر مکان‌های فرار آنتی‌بادی‌های منفرد غلبه می‌کند.برای نسخه مقیاس پذیر، از S2، A و B برای رنگ آمیزی نقشه بر اساس چگونگی تأثیر جهش بر بیان RBD تا شده استفاده می شود.S2، C و D برای توزیع تأثیر بر میل ترکیبی ACE2 و بیان RBD در بین تمام جهش‌های مشاهده شده در ایزوله‌های ویروس در گردش استفاده می‌شوند.(B) همانطور که در (A) نشان داده شده است، LY-CoV016 را بکشید.(C) برای تأیید جهش‌های کلیدی در سنجش خنثی‌سازی از ذرات لنتی ویروسی با شبه سنبله استفاده کنید.ما تصمیم گرفتیم جهش‌هایی را تأیید کنیم که پیش‌بینی می‌شود تأثیر بیشتری داشته باشند یا با فرکانس بالایی در جدایه‌های SARS-CoV-2 (مانند N439K) در گردش وجود داشته باشند.هر نقطه نشان دهنده افزایش برابری غلظت بازدارندگی میانه (IC50) جهش نسبت به اوج نوع وحشی (WT) بدون جهش حاوی D614G است.خط چین آبی 1 یک اثر خنثی سازی مشابه WT را نشان می دهد و مقدار> 1 نشان دهنده افزایش مقاومت خنثی سازی است.رنگ نقطه نشان می دهد که آیا می خواهید از نقشه فرار کنید یا خیر.نقاط نشان می دهد که از آنجایی که IC50 خارج از سری رقت مورد استفاده است، تغییر چندگانه بررسی می شود (حد بالا یا پایین).اکثر جهش یافته ها به صورت تکراری آزمایش می شوند، بنابراین دو نکته وجود دارد.منحنی خنثی سازی کامل در شکل 2 نشان داده شده است. S3.اختصارات تک حرفی باقی مانده اسیدهای آمینه به شرح زیر است: A, Ala;سی، سیستئین؛D, Asp;E، گلو؛F, Phe;G، Gly;H، اومن، ایل؛K، لیزین؛ال، لیو؛کلان شهر N، آسن;P، Pro;Q، Gln;R, Arg;S، Ser;T, Thr;V، Val;W، تریپتوفان؛و Y، Tyr.
به منظور تأیید اثر آنتی ژنی جهش های کلیدی، ما یک سنجش خنثی سازی را با استفاده از ذرات لنتی ویروسی شبه تایپ پانیکول انجام دادیم و دریافتیم که بین نقشه فرار اتصال آنتی بادی و روش خنثی سازی سازگاری وجود دارد (شکل 1C و شکل S3).همانطور که از نقشه آنتی بادی REGN-COV2 انتظار می رود، جهش در موقعیت 486 تنها توسط REGN10933 خنثی می شود، در حالی که جهش در موقعیت های 439 و 444 تنها توسط REGN10987 خنثی می شود، بنابراین این جهش ها نمی توانند فرار کنند.اما E406W از دو آنتی بادی REGN-COV2 فرار کرد، بنابراین به شدت از مخلوط فرار کرد.از طریق تجزیه و تحلیل ساختاری و انتخاب فرار ویروس، Regeneron معتقد است که هیچ جهش اسید آمینه منفردی نمی تواند از دو آنتی بادی موجود در کوکتل فرار کند (11، 12)، اما نقشه کامل ما E406W را به عنوان یک جهش فرار کوکتل شناسایی می کند.E406W آنتی بادی REGN-COV2 را به روشی نسبتاً خاص تحت تأثیر قرار می دهد و به طور جدی با عملکرد RBD تداخل نمی کند، زیرا فقط کمی اثر خنثی سازی LY-CoV016 (شکل 1C) و تیتر ذرات شبه لنتی ویروسی را کاهش می دهد (شکل). S3F).
به منظور بررسی اینکه آیا نقشه فرار ما با تکامل ویروس‌های تحت انتخاب آنتی‌بادی مطابقت دارد، ما ابتدا داده‌های آزمایش انتخاب فرار ویروس Regeneron را بررسی کردیم، که در آن سنبله بیان در کشت سلولی در حضور هر گونه REGN10933 تاولی رشد کرده بود. ویروس استوماتیت (VSV)، کوکتل REGN10987 یا REGN-COV2 (12).این کار پنج جهش فرار از REGN10933، دو جهش فرار از REGN10987، و هیچ جهش از کوکتل را شناسایی کرد (شکل 2A).جهش های انتخاب شده توسط هر هفت کشت سلولی در نقشه فرار ما برجسته شده است، و تغییر تک نوکلئوتیدی کدون نوع وحشی در توالی RBD Wuhan-Hu-1 نیز قابل دسترسی است (شکل 2B)، که نشان دهنده تفاوت بین Concordance فرار است. نمودار و تکامل ویروس تحت فشار آنتی بادی در کشت سلولیشایان ذکر است که E406W با تغییرات تک نوکلئوتیدی قابل دسترسی نیست، که ممکن است توضیح دهد که چرا انتخاب کوکتل Regeneron نمی تواند آن را با وجود تحمل نسبتاً خوب تا شدن RBD و میل ترکیبی ACE2 شناسایی کند.
(الف) در حضور آنتی بادی‌ها، Regeneron از شبه پانیکول VSV برای انتخاب جهش‌های فرار ویروس در کشت سلولی استفاده می‌کند (12).(ب) نمودار فرار، همانطور که در شکل 1A نشان داده شده است، اما فقط جهش هایی را نشان می دهد که با یک تغییر نوکلئوتیدی در توالی ووهان-هو-1 قابل دسترسی هستند.غیر خاکستری نشان دهنده جهش در کشت سلولی (قرمز) و بیماران آلوده (آبی) یا هر دو (بنفش) است.شکل S5 این نمودارها را نشان می دهد که بر اساس چگونگی تأثیر جهش بر میل ترکیبی ACE2 یا بیان RBD رنگ می شوند.(C) سینتیک جهش RBD در بیماران تحت درمان با REGN-COV2 در روز 145 عفونت (خط عمودی با نقطه سیاه).فرکانس پیوند بین E484A و F486I افزایش یافته است، اما از آنجایی که E484A یک جهش فرار در شکل ما نیست، در پانل های دیگر نشان داده نشده است.شکل را نیز ببینید.S4.(د) جهش‌های فراری که در کشت سلولی و بیماران آلوده رخ می‌دهند توسط یک نوکلئوتید قابل دسترسی هستند و اتصال آنتی‌بادی‌های فرار هیچ هزینه‌ای برای میل ترکیبی ACE2 ایجاد نمی‌کند [که با روش نمایش مخمر اندازه‌گیری می‌شود (7)].هر نقطه یک جهش است و شکل و رنگ آن نشان می دهد که آیا می توان در طول رشد ویروس به آن دسترسی پیدا کرد و انتخاب کرد.نقاط سمت راست بیشتر در محور x نشان دهنده فرار قوی تر اتصال آنتی بادی است.نقاط بالاتر در محور y نشان دهنده میل ترکیبی بالاتر ACE2 است.
به منظور تعیین اینکه آیا Escape Atlas می‌تواند تکامل ویروس‌هایی را که انسان را آلوده می‌کنند تجزیه و تحلیل کند، داده‌های توالی‌یابی عمیق از یک بیمار مبتلا به نقص ایمنی دائماً آلوده را که REGN-COV2 را در 145 روز پس از تشخیص درمان COVID-19 دریافت کرده بود، بررسی کردیم (16).درمان دیرهنگام به جمعیت ویروسی بیمار اجازه می دهد تا تنوع ژنتیکی را جمع آوری کند، که برخی از آنها ممکن است ناشی از استرس ایمنی باشد، زیرا بیمار قبل از درمان پاسخ آنتی بادی خود خنثی کننده ضعیفی دارد (16).پس از تجویز REGN-COV2، فرکانس پنج جهش اسید آمینه در RBD به سرعت تغییر کرد (شکل 2C و شکل S4).نقشه فرار ما نشان داد که سه تا از این جهش ها از REGN10933 و یکی از REGN10987 فرار کرد (شکل 2B).شایان ذکر است که پس از درمان آنتی بادی، تمام جهش ها به محل ثابت منتقل نشدند.برعکس، ظهور و سقوط رقابت وجود دارد (شکل 2C).این الگو در تکامل داخلی میزبان‌های سازگار سایر ویروس‌ها مشاهده شده است (17، 18)، احتمالاً به دلیل رقابت بین دودمان‌های آزاد ژنتیکی و دودمان ویروسی.به نظر می رسد هر دوی این نیروها در بیماران مبتلا به عفونت پایدار نقش دارند (شکل 2C و شکل S4C): E484A (جهش فرار در نمودار ما نیست) و F486I (فرار از REGN10933) پس از درمان، و دودمان ویروسی حامل N440D و Q493K (به ترتیب فرار از REGN10987 و REGN10933) ابتدا با جهش یافته فرار REGN10933 Y489H رقابت کرد و سپس با دودمان حامل E484A و F486I و Q493K رقابت کرد.
سه تا از چهار جهش فرار در بیماران تحت درمان با REGN-COV2 در انتخاب کشت سلولی ویروس Regeneron شناسایی نشدند (شکل 2B)، که مزیت نقشه کامل را نشان می‌دهد.انتخاب ویروس ناقص است زیرا آنها فقط می توانند جهش هایی را که به طور تصادفی در آن آزمایش کشت سلولی خاص انتخاب شده اند شناسایی کنند.برعکس، نقشه کامل تمام جهش‌ها را حاشیه‌نویسی می‌کند، که ممکن است شامل جهش‌هایی باشد که به دلایل غیرمرتبط با درمان ایجاد می‌شوند، اما به طور تصادفی بر اتصال آنتی‌بادی تأثیر می‌گذارند.
البته، تکامل ویروس ها تحت تأثیر محدودیت های عملکردی و فشار برای فرار از آنتی بادی ها است.جهش‌ها و بیمارانی که در کشت سلولی انتخاب می‌شوند همیشه معیارهای زیر را دارند: آنها از اتصال آنتی‌بادی فرار می‌کنند، می‌توانند از طریق یک تغییر نوکلئوتیدی وارد شوند، و هزینه کمی یا بدون هزینه برای میل ACE2 دارند [از طریق جهش‌های عمیق قبلی که با استفاده از اندازه‌گیری RBD اسکن مخمر نشان داده شده‌اند. )] (شکل 2D و شکل S5).بنابراین، یک نقشه کامل از نحوه تأثیر جهش‌ها بر فنوتیپ‌های بیوشیمیایی کلیدی RBD (مانند ACE و اتصال آنتی‌بادی) می‌تواند برای ارزیابی مسیرهای احتمالی برای تکامل ویروس استفاده شود.یک هشدار این است که در یک چارچوب زمانی تکاملی طولانی‌تر، همانطور که در ایمنی ویروسی و فرار دارو مشاهده شد، به دلیل فعل و انفعالات اپیستاتیک، فضای تحمل جهش ممکن است تغییر کند (19-21).
نقشه کامل به ما امکان می دهد جهش های فرار موجود در SARS-CoV-2 در گردش را ارزیابی کنیم.ما تمام توالی‌های موجود مشتق از SARS-CoV-2 را از 11 ژانویه 2021 بررسی کردیم و متوجه شدیم که تعداد زیادی از جهش‌های RBD از یک یا چند آنتی‌بادی فرار کرده‌اند (شکل 3).با این حال، تنها جهش فرار موجود در > 0.1٪ از توالی REGN10933 جهش فرار Y453F [0.3٪ از توالی است.رجوع کنید به (12)]، REGN10987 فرار جهش یافته N439K [1.7٪ از توالی.شکل 1C و (22)]، و LY-CoV016 جهش فرار K417N (توالی 0.1٪؛ همچنین شکل 1C) را ببینید.Y453F با شیوع مستقل مربوط به مزارع راسو در هلند و دانمارک همراه است (23، 24).شایان ذکر است که توالی راسو گاهی اوقات حاوی جهش های فرار دیگری مانند F486L است (24).N439K در اروپا بسیار محبوب است و بخش بزرگی از سکانس اسکاتلند و ایرلند در اروپا را تشکیل می دهد (22، 25).K417N در دودمان B.1.351 وجود دارد که برای اولین بار در آفریقای جنوبی کشف شد (10).یکی دیگر از جهش های نگران کننده فعلی N501Y است که در B.1.351 و همچنین در دودمان B.1.1.7 که در ابتدا در انگلستان شناسایی شده بود وجود دارد (9).نقشه ما نشان می‌دهد که N501Y هیچ تأثیری بر آنتی‌بادی REGN-COV2 ندارد، اما فقط تأثیر متوسطی روی LY-CoV016 دارد (شکل 3).
برای هر آنتی بادی یا ترکیب آنتی بادی، از 11 ژانویه 2021، در میان 317866 توالی SARS-CoV-2 با کیفیت بالا مشتق شده از انسان در GISAID (26)، رابطه بین امتیاز فرار برای هر جهش و فراوانی آن .مشخص شده است.جهش فرار کوکتل REGN-COV2 E406W به تغییرات نوکلئوتیدی متعدد در توالی RBD Wuhan-Hu-1 نیاز دارد و در توالی GISAID مشاهده نمی شود.سایر جهش‌های باقیمانده E406 (E406Q و E406D) با شمارش فرکانس پایین مشاهده شدند، اما این اسیدهای آمینه جهش یافته جهش‌های تک نوکلئوتیدی دور از W نیستند.
همانطور که انتظار می رود، جهش های فرار معمولا در رابط آنتی بادی-RBD رخ می دهد.با این حال، ساختار به تنهایی برای پیش بینی اینکه کدام جهش واسطه گریز است کافی نیست.به عنوان مثال، LY-CoV016 از زنجیره های سنگین و سبک خود برای اتصال به اپی توپ گسترده ای استفاده می کند که روی سطح اتصال ACE2 همپوشانی دارد، اما فرآیند فرار شامل جهش در باقیمانده های RBD در ناحیه تعیین کننده مکمل زنجیره سنگین است (شکل 4A و شکل S6، E به ز).در مقابل، فرار از REGN10933 و REGN10987 عمدتاً در باقیمانده‌های RBD که در سطح مشترک زنجیره‌های سنگین و سبک آنتی‌بادی انباشته شده‌اند رخ می‌دهد (شکل 4A و شکل S6، A تا D).جهش E406W که از مخلوط REGN-COV2 فرار کرد در باقیمانده هایی رخ داد که با هیچ یک از آنتی بادی ها در تماس نبودند (شکل 4، A و B).اگرچه E406 از نظر ساختاری به LY-CoV016 نزدیک‌تر است (شکل 4B و شکل S6H)، جهش E406W تأثیر بسیار کمتری روی آنتی‌بادی دارد (شکل 1، B و C)، که نشان می‌دهد مکانیسم ساختاری خاص دوربرد ضد REGN است. - آنتی بادی COV2 (شکل S6I).به طور خلاصه، جهش در باقیمانده های RBD در تماس با آنتی بادی ها همیشه واسطه گریز نیست و برخی جهش های فرار قابل توجه در باقی مانده هایی که با آنتی بادی ها تماس ندارند رخ می دهد (شکل 4B و شکل S6، D و G).
(الف) نمودار فراری که روی ساختار RBD محدود شده توسط آنتی بادی پیش بینی شده است.[REGN10933 and REGN10987: Protein Database (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].دامنه های متغیر زنجیره های سنگین و سبک آنتی بادی به صورت کارتونی آبی نشان داده شده است و رنگ روی سطح RBD نشان دهنده قدرت فرار با واسطه جهش در این مکان است (سفید نشان دهنده عدم فرار و قرمز نشان دهنده قوی ترین است. محل فرار آنتی بادی یا مخلوط).سایت هایی که از نظر عملکردی جهش پیدا نکرده اند خاکستری می شوند.(ب) برای هر آنتی بادی، محل را به عنوان تماس مستقیم با آنتی بادی (اتم های غیرهیدروژن در 4A از آنتی بادی)، آنتی بادی پروگزیمال (4 تا 8A) یا آنتی بادی دیستال (> 8Å) طبقه بندی کنید.هر نقطه نشان دهنده یک سایت است که به دو دسته فرار (قرمز) یا غیر فرار (سیاه) تقسیم می شود.خط چین خاکستری نشان دهنده مقدار بحرانی مورد استفاده برای طبقه بندی سایت به عنوان گریز یا غیر فرار است (برای جزئیات، به مواد و روش ها مراجعه کنید).اعداد قرمز و مشکی نشان می دهد که چه تعداد سایت در هر دسته دارای فرار یا بدون فرار هستند.
در این مطالعه، ما به طور کامل جهش هایی را ترسیم کرده ایم که از سه آنتی بادی اصلی ضد SARS-CoV-2 فرار می کنند.این نقشه ها نشان می دهد که مشخصات قبلی جهش های فرار ناقص است.نه جهش اسید آمینه منفرد که بتواند از دو آنتی بادی موجود در کوکتل REGN-COV2 فرار کند و نه اکثر بیماران مبتلا به عفونت مداوم تحت درمان با کوکتل را شناسایی نکرده اند.جهشالبته، نقشه ما هنوز به مهم ترین سوال پاسخ نداده است: آیا SARS-CoV-2 مقاومت گسترده ای در برابر این آنتی بادی ها ایجاد خواهد کرد؟اما آنچه مسلم است این است که بسیار نگران کننده است که جهش های فرار تأثیر کمی بر روی تاخوردگی RBD یا میل گیرنده دارند و در حال حاضر برخی جهش های سطح پایین در ویروس های در گردش وجود دارد.در پایان، باید منتظر ماند و مشاهده کرد که SARS-CoV-2 چه جهش هایی را با انتشار در بین جمعیت منتقل می کند.کار ما با توضیح فوری تأثیر جهش های طبقه بندی شده توسط نظارت ژنوم ویروسی به "مشاهده" کمک می کند.
این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت شرایط Creative Commons Attribution License توزیع شده است.این مقاله استفاده، توزیع، و تکثیر نامحدود در هر رسانه ای را به شرطی که اثر اصلی به درستی ذکر شده باشد، اجازه می دهد.
توجه: ما فقط از شما می خواهیم آدرس ایمیل خود را ارائه دهید تا شخصی که به صفحه توصیه می کنید بداند که می خواهید ایمیل را ببیند و اسپم نیست.ما هیچ آدرس ایمیلی را نمی گیریم.
این سوال برای بررسی اینکه آیا شما یک بازدید کننده هستید و جلوگیری از ارسال خودکار هرزنامه استفاده می شود.
تایلر ان. استار، آلیسون جی. گرینی، امین آدتیا، ویلیام دبلیو هانون، مانیش سی. چوداری (مانیش سی. چوداری)، آدام اس. دینگز (آدام اس.
نقشه کامل جهش‌های SARS-CoV-2 که از مخلوط آنتی‌بادی مونوکلونال Regeneron فرار می‌کنند، به توضیح تکامل ویروس در درمان بیماران کمک می‌کند.
تایلر ان. استار، آلیسون جی. گرینی، امین آدتیا، ویلیام دبلیو هانون، مانیش سی. چوداری (مانیش سی. چوداری)، آدام اس. دینگز (آدام اس.
نقشه کامل جهش‌های SARS-CoV-2 که از مخلوط آنتی‌بادی مونوکلونال Regeneron فرار می‌کنند، به توضیح تکامل ویروس در درمان بیماران کمک می‌کند.
©2021 انجمن آمریکایی برای پیشرفت علم.تمامی حقوق محفوظ استAAAS شریک HINARI، AGORA، OARE، CHORUS، CLOCKSS، CrossRef و COUNTER.Science ISSN 1095-9203 است.