Useita vasta-aineita on jo käytössä tai kehitteillä hoitona COVID-19:n hoitoon.Vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) uusien varianttien ilmaantuessa on tärkeää ennustaa, ovatko ne edelleen herkkiä vasta-ainehoidolle.Starr et ai.Käytettiin hiivakirjastoa, joka kattaa kaikki SARS-CoV-2-reseptorin sitoutumisdomeenin mutaatiot, jotka eivät häiritse voimakkaasti sitoutumista isäntäreseptoriin (ACE2), ja kartoitetaan, kuinka nämä mutaatiot vaikuttavat kolmeen tärkeimpään anti-SARS-CoV-proteiiniin. -2 vasta-aineen sitoutuminen.Nämä luvut tunnistavat mutaatiot, jotka välttävät vasta-aineen sitoutumisen, mukaan lukien yksittäiset mutaatiot, jotka pakenevat Regeneron-vasta-aineseoksen kahdesta vasta-aineesta.Monet yhdestä vasta-aineesta pakenevat mutaatiot leviävät ihmisissä.
Vasta-aineet ovat mahdollinen hoito vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) hoidossa, mutta ei ole selvää, kehittyykö virus välttääkseen riskinsä.Tässä kartoitamme, kuinka kaikki mutaatiot SARS-CoV-2-reseptoria sitovassa domeenissa (RBD) vaikuttavat REGN-COV2-cocktailin sitoutumiseen vasta-aineeseen LY-CoV016.Nämä täydelliset kartat paljastivat aminohappomutaation, joka vältti täysin REGN-COV2-seoksen, joka koostuu kahdesta vasta-aineesta REGN10933 ja REGN10987, jotka kohdistuvat erilaisiin rakenteellisiin epitooppeihin.Nämä luvut identifioivat myös virusmutaatiot, jotka on valittu REGN-COV2:lla hoidetuista jatkuvasti infektoituneista potilaista ja in vitro -viruksen pakoon valinnan aikana.Lopuksi nämä luvut paljastavat, että mutaatioita, jotka pakenevat yhdestä vasta-aineesta, esiintyy jo kiertävissä SARS-CoV-2-kannoissa.Nämä täydelliset pakokartat voivat selittää virusvalvonnan aikana havaittujen mutaatioiden seuraukset.
Vasta-aineita kehitetään vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) hoitoon (1).Vasta-aineet tiettyjä muita viruksia vastaan voivat tulla tehottomiksi virusmutaatioilla, jotka on valittu tartunnan saaneiden potilaiden hoidon aikana (2, 3) tai virusmutaatioilla, jotka ovat levinneet maailmanlaajuisesti antamaan vastustuskyvyn koko viruskladille.Siksi sen määrittäminen, mitkä SARS-CoV-2-mutaatiot voivat välttyä avainvasta-aineilta, on ratkaisevan tärkeää arvioitaessa, kuinka virusvalvonnan aikana havaitut mutaatiot vaikuttavat vasta-ainehoidon tehokkuuteen.
Useimmat johtavat anti-SARS-CoV-2-vasta-aineet kohdistuvat virusreseptoria sitovaan domeeniin (RBD), joka välittää sitoutumista angiotensiinia konvertoivan entsyymin 2 (ACE2) -reseptoriin (5, 6).Äskettäin olemme kehittäneet syvän mutaatioskannausmenetelmän kartoittamaan, kuinka kaikki RBD:n mutaatiot vaikuttavat sen toimintaan ja virusvasta-aineiden tunnistamiseen (7, 8).Menetelmään kuuluu RBD-mutanttien kirjaston luominen, niiden ilmentäminen hiivan pinnalla ja fluoresenssiaktivoidun solulajittelun ja syväsekvensoinnin käyttäminen sen kvantifioimiseksi, kuinka kukin mutaatio vaikuttaa RBD:n laskostumiseen, ACE2-affiniteettiin (mitattuna titraussarjassa) ja vasta-aineen sitoutumiseen. (Kuva S1A).Tässä tutkimuksessa käytimme kohdassa (7) kuvattua toistuvaa mutanttikirjastoa, joka koostuu viivakoodatuista RBD-varianteista ja kattaa 3804 mahdollisesta 3819 aminohappomutaatiosta.Kirjastomme valmistettiin varhaisen isolaatin Wuhan-Hu-1 RBD-geneettisestä taustasta.Vaikka useiden mutanttien esiintyvyys lisääntyy, ne edustavat edelleen yleisimpiä RBD-sekvenssejä (9, 10).Olemme piirtäneet kaksi 2034 mutaatiosta, jotka eivät häiritse voimakkaasti RBD-laskostumista ja ACE:n sitoutumista (7), kuinka REGN-COV2-cocktail (REGN10933 ja REGN10987) (11, 12) ja Eli Lillyn LY-CoV016:n yhdistelmämuoto vasta-aine vaikuttaa vasta-aineen sitomismenetelmään (kutsutaan myös CB6:ksi tai JS016:ksi) (13) (kuva S1B).REGN-COV2:lle myönnettiin äskettäin hätäkäyttölupa COVID-19:lle (14), kun taas LY-CoV016:lla on parhaillaan käynnissä vaiheen 3 kliiniset tutkimukset (15).
[Glu406→Trp(E406W)] pakeni voimakkaasti kahden vasta-aineen seoksesta (kuvio 1A).LY-CoV016:n pakokartta paljasti myös monia pakomutaatioita eri kohdissa RBD:ssä (kuva 1B).Vaikka jotkin pakomutaatiot voivat heikentää RBD:n kykyä sitoutua ACE2:een tai ilmentyä asianmukaisesti laskostetussa muodossa, aiempien syvämutaatioskannausmittausten mukaan hiivassa näkyvällä RBD:llä monilla toiminnallisilla mutaatioilla on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta näihin toiminnallisiin ominaisuuksiin (7). ) (Kuvio 1, A ja B edustavat ACE2-affiniteetin menetystä, kun taas kuvio S2 edustaa RBD-ekspression vähenemistä.
(A) Vasta-aineen kartoitus REGN-COV2:ssa.Vasemmalla oleva viivakaavio näyttää poistumisen RBD:n jokaisessa kohdassa (kaikkien mutaatioiden summa kussakin kohdassa).Oikeanpuoleisessa logokuvassa näkyy vahva pakopaikka (violetti alleviivaus).Kunkin kirjaimen korkeus on verrannollinen aminohappomutaation välittämän poistumisen voimakkuuteen, ja kunkin mutaation "pakopistemäärä" 1 vastaa täydellistä pakoa.Y-akselin asteikko on erilainen jokaisella rivillä, joten esimerkiksi E406W pakenee kaikkia REGN-vasta-aineita, mutta se on ilmeisin cocktaileille, koska yksittäisten vasta-aineiden muut pakokohdat peittävät sen.Skaalautuvassa versiossa S2:ta, A:ta ja B:tä käytetään kartan värittämiseen sen mukaan, kuinka mutaatiot vaikuttavat laskostetun RBD:n ilmentymiseen.S2:ta, C:tä ja D:tä käytetään jakamaan vaikutus ACE2-affiniteettiin ja RBD-ilmentymiseen kaikkien kiertävissä virusisolaateissa havaittujen mutaatioiden kesken.(B) Kuten kohdassa (A), piirrä LY-CoV016.(C) Käytä piikki-pseudotyyppisiä lentiviruspartikkeleita avainmutaatioiden tarkistamiseen neutralointimäärityksessä.Valitsimme varmistaaksemme mutaatiot, joilla ennustetaan olevan suurempi vaikutus tai joita esiintyy usein SARS-CoV-2-isolaateissa (kuten N439K) verenkierrossa.Jokainen piste edustaa mutaation mediaanin estävän konsentraation (IC50) kerta-annosta suhteessa D614G:n sisältävän mutatoimattoman villityypin (WT) huippuun.Sininen katkoviiva 1 edustaa neutralointivaikutusta, joka on samanlainen kuin WT, ja arvo > 1 edustaa lisääntynyttä neutralointivastusta.Pisteen väri ilmaisee, haluatko paeta kartalta.Pisteet osoittavat, että koska IC50 on käytetyn laimennussarjan ulkopuolella, moninkertainen muutos tarkistetaan (ylä- tai alaraja).Useimmat mutantit testataan kahtena kappaleena, joten siinä on kaksi kohtaa.Täydellinen neutralointikäyrä on esitetty kuvassa 2. S3.Aminohappotähteiden yksikirjaimiset lyhenteet ovat seuraavat: A, Ala;C, kysteiini;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, hänen;minä, Ile;K, lysiini;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;Q, Gin;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, tryptofaani;ja Y, Tyr.
Avainmutaatioiden antigeenisen vaikutuksen vahvistamiseksi suoritimme neutralointimäärityksen käyttämällä pseudotyyppisiä lentiviruspartikkeleita ja havaitsimme, että vasta-aineen sitoutumiskartan ja neutralointimäärityksen välillä oli johdonmukaisuus (kuva 1C ja kuva S3).Kuten REGN-COV2-vasta-ainekartalta odotetaan, mutaation kohdassa 486 neutraloi vain REGN10933, kun taas kohdissa 439 ja 444 olevan mutaation neutraloi vain REGN10987, joten nämä mutaatiot eivät voi paeta.Mutta E406W pakeni kahdesta REGN-COV2-vasta-aineesta, joten se pakeni myös seoksesta voimakkaasti.Rakenneanalyysin ja viruspako-valinnan avulla Regeneron uskoo, että yksikään aminohappomutaatio ei voi paeta cocktailin kahta vasta-ainetta (11, 12), mutta täydellinen karttamme tunnistaa E406W:n cocktailpakomutaatioksi.E406W vaikuttaa REGN-COV2-vasta-aineeseen suhteellisen spesifisellä tavalla, eikä se häiritse vakavasti RBD:n toimintaa, koska se vähentää vain hieman LY-CoV016:n neutraloivaa vaikutusta (kuva 1C) ja pseudotyyppisten lentiviruspartikkelien tiitteriä (kuva S3F).
Selvittääksemme, onko pakokarttamme yhdenmukainen vasta-ainevalinnan alla olevien virusten evoluution kanssa, tarkistimme ensin Regeneron-viruspakovalintakokeen tiedot, jossa ilmentymispiikkiä kasvatettiin soluviljelmässä minkä tahansa REGN10933:n läsnä ollessa. stomatiittivirus (VSV), REGN10987 tai REGN-COV2-cocktail (12).Tämä työ tunnisti viisi pakomutaatiota REGN10933:sta, kaksi pakomutaatiota REGN10987:stä ja ei yhtään mutaatiota cocktailista (kuva 2A).Kaikkien seitsemän soluviljelmän valitsemat mutaatiot on korostettu pakokartallamme, ja Wuhan-Hu-1 RBD-sekvenssin villityypin kodonin yhden nukleotidin muutos on myös saatavilla (kuvio 2B), mikä osoittaa eron pakojen välillä. Concordance kaavio ja viruksen evoluutio vasta-ainepaineessa soluviljelmässä.On syytä huomata, että E406W:tä ei voida käyttää yksittäisillä nukleotideillä, mikä saattaa selittää, miksi Regeneron-cocktail-valikoima ei pysty tunnistamaan sitä huolimatta suhteellisen hyvästä RBD-laskostumisen ja ACE2-affiniteetin sietokyvystä.
(A) Vasta-aineiden läsnä ollessa Regeneron käyttää panikkelin pseudotyyppiä VSV:tä valitakseen viruksen pakomutaatiot soluviljelmässä (12).(B) Pakokaavio, kuten kuvassa 1A on esitetty, mutta näyttää vain mutaatiot, joihin pääsee yhdellä nukleotidimuutoksella Wuhan-Hu-1-sekvenssissä.Ei-harmaa tarkoittaa mutaatioita soluviljelmässä (punainen) ja tartunnan saaneissa potilaissa (sininen) tai molemmissa (violetti).Kuvio S5 esittää nämä kaaviot, jotka on värjätty sen mukaan, kuinka mutaatiot vaikuttavat ACE2-affiniteetin tai RBD-ilmentymiseen.(C) RBD-mutaation kinetiikka potilailla, joita hoidettiin REGN-COV2:lla 145. infektiopäivänä (musta katkoviiva pystyviiva).E484A:n ja F486I:n välisen kytkentätiheys kasvoi, mutta koska E484A ei ole kuvassamme pakomutaatio, sitä ei näytetä muissa paneeleissa.Katso myös kuva.S4.(D) Soluviljelmässä ja tartunnan saaneissa potilaissa esiintyviin pakomutaatioihin pääsee käsiksi yhdellä nukleotidilla, eikä pakovasta-aineiden sitoutuminen aiheuta suuria kustannuksia ACE2-affiniteetille [mitattuna hiivan näyttömenetelmällä (7)].Jokainen piste on mutaatio, ja sen muoto ja väri osoittavat, voidaanko sitä käyttää ja valita viruksen kasvun aikana.Enemmän oikeanpuoleisia pisteitä x-akselilla osoittavat vahvempaa vasta-aineen sitoutumista;korkeammat pisteet y-akselilla osoittavat suurempaa ACE2-affiniteettia.
Selvittääksemme, pystyykö Escape Atlas analysoimaan ihmisiä tartuttavien virusten evoluutiota, tutkimme syväsekvensointitietoja pysyvästi tartunnan saaneelta immuunipuutteellisesta potilaasta, joka sai REGN-COV2:n 145. päivänä COVID-19-hoidon diagnoosin jälkeen (16).Myöhäinen hoito mahdollistaa potilaan viruspopulaation kerääntyvän geneettisen monimuotoisuuden, josta osa voi johtua immuunivasteesta, koska potilaalla on heikko autoneutralisoiva vasta-ainevaste ennen hoitoa (16).REGN-COV2:n antamisen jälkeen viiden aminohappomutaation esiintymistiheys RBD:ssä muuttui nopeasti (kuvio 2C ja kuva S4).Pakokarttamme osoitti, että kolme näistä mutaatioista pakeni REGN10933:sta ja yksi REGN10987:stä (kuva 2B).On syytä huomata, että vasta-ainekäsittelyn jälkeen kaikki mutaatiot eivät siirtyneet kiinteään kohtaan.Päinvastoin, kilpailu lisääntyy ja laskee (kuva 2C).Tämä malli on havaittu muiden virusten adaptiivisten isäntien sisäisessä evoluutiossa (17, 18), mahdollisesti geneettisen vapaamatkustus- ja viruslinjojen välisestä kilpailusta.Näillä molemmilla voimilla näyttää olevan merkitystä potilaissa, joilla on jatkuva infektio (kuva 2C ja kuva S4C): E484A (ei pakomutaatio kaaviossamme) ja F486I (pako REGN10933) hoidon jälkeen, ja viruslinjat, jotka kantavat N440D:tä ja Q493K (pakenee vastaavasti REGN10987:ää ja REGN10933:a) kilpaili ensin REGN10933:n pakomutantin Y489H kanssa ja kilpaili sitten E484A:ta ja F486I:tä ja Q493K:ta kantavan linjan kanssa.
Kolmea neljästä pakomutaatiosta REGN-COV2:lla hoidetuilla potilailla ei tunnistettu Regeneronin virussoluviljelyn valinnassa (kuvio 2B), mikä havainnollistaa täydellisen kartan etua.Virusvalinta on epätäydellinen, koska ne voivat tunnistaa vain kyseisessä soluviljelykokeessa satunnaisesti valitut mutaatiot.Päinvastoin, täydellinen kartta merkitsee kaikki mutaatiot, jotka voivat sisältää mutaatioita, jotka johtuvat hoitoon liittymättömistä syistä, mutta jotka vahingossa vaikuttavat vasta-aineen sitoutumiseen.
Virusten evoluutioon vaikuttavat tietysti toiminnalliset rajoitukset ja paine välttää vasta-aineita.Soluviljelmässä valitut mutaatiot ja potilaat täyttävät aina seuraavat kriteerit: he pakenevat vasta-ainesitoutumisesta, voivat päästä sisään yhden nukleotidin vaihdon kautta ja niillä on vähän tai ei lainkaan kustannuksia ACE2-affiniteetille [aiheisten syvien mutaatioiden kautta, jotka on esitetty käyttämällä hiivan skannausmittausta RBD (7) )] (Kuva 2D ja kuva S5).Siksi täydellistä karttaa siitä, kuinka mutaatiot vaikuttavat RBD:n tärkeimpiin biokemiallisiin fenotyyppeihin (kuten ACE:hen ja vasta-ainesitoutumiseen), voidaan käyttää viruksen mahdollisten evoluutioreittien arvioimiseksi.Yksi varoitus on, että pidemmällä evoluution aikavälillä, kuten virusimmuniteetissa ja lääkkeiden pakenemisessa havaitaan, epistaattisten vuorovaikutusten vuoksi mutaatioiden toleranssitila voi muuttua (19-21).
Täydellisen kartan avulla voimme arvioida kiertävän SARS-CoV-2:n olemassa olevia pakomutaatioita.Tarkistimme kaikki saatavilla olevat ihmisperäiset SARS-CoV-2-sekvenssit 11. tammikuuta 2021 lähtien ja havaitsimme, että suuri määrä RBD-mutaatioita pakeni yhdestä tai useammasta vasta-aineesta (kuva 3).Kuitenkin ainoa pakomutaatio, joka esiintyy >0,1 %:ssa sekvenssistä, on REGN10933-pakomutantti Y453F [0,3 % sekvenssistä;katso (12)], REGN10987-pakomutantti N439K [1,7 % sekvenssistä;katso kuviot 1C ja (22)] ja LY-CoV016:n pakomutaatio K417N (0,1 % sekvenssi; katso myös kuvio 1C).Y453F liittyy itsenäisiin minkkitiloihin liittyviin taudinpurkauksiin Alankomaissa ja Tanskassa (23, 24);On syytä huomata, että minkkisekvenssi itsessään sisältää joskus muita pakomutaatioita, kuten F486L (24).N439K on erittäin suosittu Euroopassa, ja se muodostaa suuren osan Skotlannin ja Irlannin sarjasta Euroopassa (22, 25).K417N esiintyy B.1.351-sukussa, joka löydettiin ensimmäisen kerran Etelä-Afrikasta (10).Toinen tällä hetkellä huolestuttava mutaatio on N501Y, joka esiintyy B.1.351:ssä ja myös B.1.1.7-linjassa, joka alun perin tunnistettiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa (9).Karttamme osoittaa, että N501Y:llä ei ole vaikutusta REGN-COV2-vasta-aineeseen, mutta vain kohtalainen vaikutus LY-CoV016:een (kuva 3).
Kunkin vasta-aineen tai vasta-aineyhdistelmän osalta 11. tammikuuta 2021 GISAIDin 317 866 korkealaatuisen ihmisperäisen SARS-CoV-2-sekvenssin joukossa (26) kunkin mutaation pakopistemäärän ja sen esiintymistiheyden välinen suhde.Se on merkitty.REGN-COV2-cocktail-pakomutaatio E406W vaatii useita nukleotidimuutoksia Wuhan-Hu-1 RBD-sekvenssissä, eikä sitä havaita GISAID-sekvenssissä.Muita tähteen E406 mutaatioita (E406Q ja E406D) havaittiin matalataajuisella laskennalla, mutta nämä mutanttiaminohapot eivät ole yksittäisiä nukleotidimutaatioita kaukana W:stä.
Kuten odotettiin, pakomutaatioita esiintyy yleensä vasta-aine-RBD-rajapinnassa.Pelkkä rakenne ei kuitenkaan riitä ennustamaan, mitkä mutaatiot välittävät pakoa.Esimerkiksi LY-CoV016 käyttää raskaita ja kevyitä ketjujaan sitoutuakseen leveään epitooppiin, joka on päällekkäinen ACE2:n sitoutumispinnan kanssa, mutta pakoprosessiin liittyy mutaatioita RBD-tähteissä raskaan ketjun komplementaarisuutta määrittävällä alueella (kuva 4A ja kuva S6, E- G).Sitä vastoin REGN10933:sta ja REGN10987:stä karkaamista tapahtui pääasiassa RBD-tähteissä, jotka olivat pinottu vasta-aineen raskaiden ja kevyiden ketjujen rajapinnalle (kuvio 4A ja kuvio S6, A - D).E406W-mutaatio, joka pakeni REGN-COV2-seoksesta, esiintyi tähteissä, jotka eivät olleet kosketuksissa kummankaan vasta-aineen kanssa (kuvio 4, A ja B).Vaikka E406 on rakenteellisesti lähempänä LY-CoV016:ta (kuvio 4B ja kuva S6H), E406W-mutaatiolla on paljon pienempi vaikutus vasta-aineeseen (kuvat 1, B ja C), mikä osoittaa, että spesifinen pitkän kantaman rakenteellinen mekanismi on anti-REGN. - COV2-vasta-aine (kuva S6I).Yhteenvetona, mutaatiot RBD-tähteissä, jotka ovat kosketuksissa vasta-aineiden kanssa, eivät aina välitä pakenemista, ja joitain merkittäviä pakomutaatioita esiintyy tähteissä, jotka eivät ole kosketuksissa vasta-aineiden kanssa (kuvio 4B ja kuvio S6, D ja G).
(A) Pakokaavio projisoituna vasta-aineen sitomaan RBD-rakenteeseen.[REGN10933 ja REGN10987: Protein Database (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: ATE ID 7C01 (13)].Vasta-aineen raskaiden ja kevyiden ketjujen vaihtelevat domeenit on esitetty sinisinä sarjakuvina, ja RBD:n pinnan väri ilmaisee mutaatiovälitteisen pakenemisen voimakkuuden tässä kohdassa (valkoinen tarkoittaa, ettei pakoa, ja punainen osoittaa vahvimman vasta-aineen tai seoksen pakopaikka).Sivustot, joita ei ole toiminnallisesti mutatoitu, näkyvät harmaina.(B) Luokittele kunkin vasta-aineen kohdalla kohta suoraksi vasta-ainekontaktiksi (ei-vetyatomit 4Å:n sisällä vasta-aineesta), proksimaaliseksi vasta-aineeksi (4–8Å) tai distaaliseksi vasta-aineeksi (> 8Å).Jokainen piste edustaa kohtaa, joka on jaettu poistumiskohtaan (punainen) tai ei-pakokohtaan (musta).Harmaa katkoviiva edustaa kriittistä arvoa, jolla sivusto luokitellaan pako- tai ei-pako-alueeksi (katso lisätietoja kohdasta Materiaalit ja menetelmät).Punaiset ja mustat numerot osoittavat, kuinka monta sivustoa kussakin luokassa on ohitettu tai ilman koodinvaihtomerkkiä.
Tässä tutkimuksessa olemme kartoittaneet täydellisesti mutaatiot, jotka kiertävät kolme suurta SARS-CoV-2-vasta-ainetta.Nämä kartat osoittavat, että aiempi pakomutaatioiden karakterisointi on epätäydellinen.Yhtään yksittäistä aminohappomutaatiota, joka voisi paeta REGN-COV2-cocktailin kahdesta vasta-aineesta, ei ole tunnistettu, eivätkä ne ole tunnistaneet suurinta osaa jatkuvista infektiopotilaista, joita on hoidettu cocktaililla.mutaatio.Karttamme ei tietenkään ole vielä vastannut kaikkein kiireellisimpään kysymykseen: kehittääkö SARS-CoV-2 laajaa resistenssiä näille vasta-aineille?Mutta varmaa on, että on huolestuttavaa, että niin monilla pakomutaatioilla on vain vähän vaikutusta RBD:n laskostumiseen tai reseptoriaffiniteettiin, ja kiertävissä viruksissa on jo joitakin matalan tason mutaatioita.Loppujen lopuksi on odotettava ja tarkkailtava, mitä mutaatioita SARS-CoV-2 välittää leviäessään väestön keskuuteen.Työmme auttaa "havainnointia" selittämällä välittömästi virusgenomin valvonnalla luokiteltujen mutaatioiden vaikutuksen.
Tämä on avoimen pääsyn artikkeli, jota jaetaan Creative Commons Attribution License -lisenssin ehtojen mukaisesti.Artikkeli sallii rajoittamattoman käytön, levittämisen ja jäljentämisen missä tahansa välineessä edellyttäen, että alkuperäiseen teokseen viitataan asianmukaisesti.
Huomautus: Pyydämme sinua antamaan sähköpostiosoitteesi vain, jotta sivulle suosittelemasi henkilö tietää, että haluat hänen näkevän sähköpostin ja että se ei ole roskapostia.Emme tallenna sähköpostiosoitteita.
Tätä kysymystä käytetään testaamaan, oletko vierailija, ja estää automaattisen roskapostin lähettämisen.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Täydellinen kartta SARS-CoV-2-mutaatioista, jotka pakenevat Regeneronin monoklonaalisten vasta-aineiden seoksesta, auttaa selittämään viruksen kehittymisen potilaiden hoidossa.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Täydellinen kartta SARS-CoV-2-mutaatioista, jotka pakenevat Regeneronin monoklonaalisten vasta-aineiden seoksesta, auttaa selittämään viruksen kehittymisen potilaiden hoidossa.
©2021 American Association for the Advanced of Science.kaikki oikeudet pidätetään.AAAS on HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef ja COUNTER.Science ISSN 1095-9203 kumppani.
Postitusaika: 24.2.2021