Ferskate antykladen binne al yn gebrûk as yn ûntwikkeling as terapyen foar de behanneling fan COVID-19.Mei it ûntstean fan nije farianten fan serieus akute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is it wichtich om te foarsizzen oft se noch gefoelich sille wêze foar antykodyterapy.Starr et al.In gistbibleteek waard brûkt, dy't alle mutaasjes beslacht yn it SARS-CoV-2-receptor-binend domein dat de bining oan 'e hostreceptor (ACE2) net sterk sil fersteure, en kaartje hoe't dizze mutaasjes de trije beynfloedzje De wichtichste anty-SARS-CoV -2 antibody binding.Dizze sifers identifisearje mutaasjes dy't ûntkomme oan antykodykbining, ynklusyf inkele mutaasjes dy't ûntkomme oan 'e twa antykladen yn' e Regeneron-antybodymix.In protte mutaasjes dy't ûntkomme oan in inkeld antykodyk ferspriede yn minsken.
Antistoffen binne in potinsjele terapy foar de behanneling fan earnstich acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), mar it is net dúdlik dat it firus ûntwikkelet om har risiko te ûntkommen.Hjir bringe wy yn kaart hoe't alle mutaasjes yn it SARS-CoV-2-receptor-binend domein (RBD) de bining fan 'e REGN-COV2-cocktail beynfloedzje oan it antykodym LY-CoV016.Dizze folsleine kaarten iepenbiere in aminosoermutaasje dy't it REGN-COV2-mingsel folslein ûntwykte, dat is gearstald út twa antylders REGN10933 en REGN10987 dy't rjochtsje op ferskate strukturele epitopen.Dizze sifers identifisearje ek firusmutaasjes selekteare yn persistint ynfekteare pasjinten dy't behannele binne mei REGN-COV2 en tidens seleksje fan in vitro firusûntkommen.Uteinlik litte dizze sifers sjen dat mutaasjes dy't ûntkomme oan ien antykodyk al oanwêzich binne yn sirkulearjende SARS-CoV-2-stammen.Dizze folsleine ûntsnappingskaarten kinne de gefolgen ferklearje fan mutaasjes dy't wurde waarnommen tidens firustafersjoch.
Antistoffen wurde ûntwikkele foar it behanneljen fan earnstich acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1).Antistoffen tsjin bepaalde oare firussen kinne net effektyf wurde makke troch firusmutaasjes selekteare tidens de behanneling fan ynfekteare pasjinten (2, 3) of virale mutaasjes dy't wrâldwiid ferspraat hawwe om wjerstân te jaan oan 'e heule firusklade.Dêrom is it bepalen fan hokker SARS-CoV-2-mutaasjes oan wichtige antykladen kinne ûntkomme, kritysk om te beoardieljen hoe't mutaasjes waarnommen tidens firustafersjoch beynfloedzje de effektiviteit fan antykodym-terapy.
De measte liedende anty-SARS-CoV-2-antylders rjochtsje op it virale receptor-binend domein (RBD), dat bining bemiddelet oan 'e angiotensin-konvertearjende enzyme 2 (ACE2) receptor (5, 6).Koartlyn hawwe wy in metoade foar djippe mutaasje skennen ûntwikkele om yn kaart te bringen hoe't alle mutaasjes fan RBD har funksje en erkenning beynfloedzje troch antivirale antykladen (7, 8).De metoade omfettet it meitsjen fan in bibleteek fan RBD-mutanten, it ekspresje se op it oerflak fan gist, en it brûken fan fluoreszens-aktivearre selsortering en djippe sequencing om te kwantifisearjen hoe't elke mutaasje ynfloed hat op RBD-folding, ACE2-affiniteit (mjitten yn in titraasje-searje), en antykodykbinding. (ôfbylding S1A).Yn dizze stúdzje brûkten wy de repetitive mutantbibleteek beskreaun yn (7), dy't gearstald is út barcodearre RBD-farianten, dy't 3804 fan 'e 3819 mooglike aminosoerenmutaasjes bedekke.Us bibleteek waard taret út de RBD genetyske eftergrûn fan it iere isolaat Wuhan-Hu-1.Hoewol de frekwinsje fan ferskate mutanten nimt ta, fertsjintwurdigje se noch altyd de meast foarkommende RBD-sekwinsjes (9, 10).Wy hawwe twa fan 2034 mutaasjes tekene dy't de RBD-folding en ACE-bining net sterk fersteure (7) hoe't jo de REGN-COV2-cocktail (REGN10933 en REGN10987) (11, 12) en Eli Lilly's LY-CoV016 trochjaan kinne De rekombinante foarm fan 'e antibody beynfloedet de metoade fan binding antibody (ek neamd CB6 of JS016) (13) (Figure S1B).REGN-COV2 waard koartlyn in autorisaasje foar needgebrûk ferliend foar COVID-19 (14), wylst LY-CoV016 op it stuit faze 3 klinyske proeven ûndergiet (15).
[Glu406→Trp(E406W)] ûntkaam sterk oan it mingsel fan twa antykladen (figuer 1A).De ûntsnappingskaart fan LY-CoV016 iepenbiere ek in protte ûntsnappingsmutaasjes op ferskate plakken yn RBD (figuer 1B).Hoewol guon ûntsnappingsmutaasjes it fermogen fan RBD kinne beynfloedzje om te binen oan ACE2 of út te drukken yn in passend opfolde foarm, neffens eardere mjittingen fan djippe mutaasje-scanning mei gist-werjûn RBD, hawwe in protte funksjonele mutaasjes in bytsje as gjin effekt op dizze funksjonele eigenskippen (7 ) (Figure 1, A en B fertsjintwurdigje it ferlies fan ACE2-affiniteit, wylst figuer S2 de fermindering fan RBD-ekspresje fertsjintwurdiget.
(A) Mapping it antykodyk yn REGN-COV2.De linegrafyk links toant de ûntsnapping op elke side yn 'e RBD (de som fan alle mutaasjes op elke side).It logo-ôfbylding oan 'e rjochterkant toant de sterke ûntsnappingslokaasje (poarperen ûnderstreekje).De hichte fan elke letter is evenredich mei de sterkte fan 'e ûntsnapping dy't bemiddele wurdt troch de aminosoerenmutaasje, en in "ûntkommensscore" fan 1 foar elke mutaasje komt oerien mei in folsleine ûntsnapping.De skaal fan 'e y-as is oars foar elke rige, dus E406W ûntkomt bygelyks alle REGN-antylders, mar it is it meast dúdlik foar cocktails, om't it wurdt oerweldige troch de oare ûntsnappingssiden fan yndividuele antykladen.Foar de skalbere ferzje wurde S2, A en B brûkt om de kaart te kleurjen troch hoe't mutaasjes ynfloed hawwe op de útdrukking fan opfolde RBD.S2, C en D wurde brûkt om de ynfloed op ACE2-affiniteit en RBD-ekspresje te fersprieden ûnder alle mutaasjes dy't wurde waarnommen yn sirkulearjende firusisolaten.(B) Lykas werjûn yn (A), tekenje LY-CoV016.(C) Brûk spike-pseudotypede lentivirale dieltsjes om wichtige mutaasjes te ferifiearjen yn 'e neutralisaasjeassay.Wy hawwe der foar keazen om de mutaasjes te ferifiearjen dy't wurde foarsein in gruttere ynfloed te hawwen of bestean op in hege frekwinsje yn SARS-CoV-2-isolaten (lykas N439K) yn 'e sirkulaasje.Elk punt stiet foar de foldferheging fan 'e mediaan ynhiberende konsintraasje (IC50) fan' e mutaasje relatyf oan 'e peak fan' e unmutearre wylde type (WT) mei D614G.De blauwe stippelline 1 stiet foar in neutralisaasjeeffekt fergelykber mei WT, en in wearde> 1 stiet foar in ferhege neutralisaasjeferset.De kleur fan de stip jout oan oft jo fan de kaart ûntkomme wolle.De stippen jouwe oan dat, om't de IC50 bûten de brûkte ferwideringsrige is, de meardere feroaring wurdt kontrolearre (boppeste of legere limyt).De measte mutanten wurde yn duplikaat hifke, dus d'r binne twa punten.De folsleine neutralization kromme wurdt werjûn yn figuer 2. S3.De ien-letter ôfkoartings fan aminosoeren residuen binne as folget: A, Ala;C, Cysteine;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;h, syn;ik, Ile;K, lysine;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;q, gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, tryptofan;en Y, Tyr.
Om it antigenyske effekt fan kaaimutaasjes te ferifiearjen, hawwe wy in neutralisaasje-assay útfierd mei panikel pseudotypede lentivirale dieltsjes, en fûnen dat d'r in konsistinsje wie tusken de antybody-binende ûntsnappingskaart en de neutralisaasje-assay (figuer 1C en figuer S3).Lykas ferwachte fan 'e REGN-COV2 antykodymkaart, wurdt de mutaasje op posysje 486 allinich neutralisearre troch REGN10933, wylst de mutaasje op posysjes 439 en 444 allinich neutralisearre wurdt troch REGN10987, sadat dizze mutaasjes net kinne ûntkomme.Mar E406W ûntkaam de twa REGN-COV2-antylders, sadat it ek sterk ûntkaam oan it mingsel.Troch strukturele analyze en seleksje fan firusûntkommen is Regeneron fan betinken dat gjin inkele mutaasje fan aminosoeren kin ûntkomme oan 'e twa antylders yn' e cocktail (11, 12), mar ús folsleine kaart identifisearret E406W as in mutaasje foar ûntsnapping fan cocktails.E406W beynfloedet it REGN-COV2 antykody op in relatyf spesifike manier, en bemuoit de funksje fan RBD net serieus, om't it it neutralisearjende effekt fan LY-CoV016 (figuer 1C) en de titer fan spiked pseudotyped lentivirale dieltsjes mar in bytsje ferminderet (figuer) S3F).
Om te ûndersykjen oft ús ûntsnappingskaart yn oerienstimming is mei de evolúsje fan firussen ûnder antykodykseleksje, kontrolearren wy earst de gegevens fan it seleksje-eksperimint fan Regeneron-virus ûntsnapping, wêryn de ekspresjespike waard groeid yn selkultuer yn 'e oanwêzigens fan elke REGN10933 De vesikulêre stomatitis firus (VSV), REGN10987 of REGN-COV2 cocktail (12).Dit wurk identifisearre fiif ûntsnappingsmutaasjes fan REGN10933, twa ûntsnappingsmutaasjes fan REGN10987, en gjin mutaasjes fan cocktail (figuer 2A).De mutaasjes selekteare troch alle sân selkultueren wurde markearre yn ús ûntsnappingskaart, en de single-nukleotideferoaring fan it wylde type codon yn 'e Wuhan-Hu-1 RBD-sekwinsje is ek tagonklik (figuer 2B), wat it ferskil oanjout tusken ûntsnappings Concordance grafyk en firusevolúsje ûnder antykodykdruk yn selkultuer.It is de muoite wurdich op te merken dat E406W net tagonklik wurde kin troch inkele nukleotidewizigingen, wat kin ferklearje wêrom't de Regeneron-cocktailseleksje it net kin identifisearje nettsjinsteande de relatyf goede tolerânsje fan RBD-folding en ACE2-affiniteit.
(A) Yn 'e oanwêzigens fan antykladen brûkt Regeneron panikelpseudotype VSV om firusûntkommensmutaasjes te selektearjen yn selkultuer (12).(B) It ûntsnappingsdiagram, lykas werjûn yn figuer 1A, mar toant allinich de mutaasjes dy't tagonklik binne troch in inkele nukleotideferoaring yn 'e Wuhan-Hu-1-sekwinsje.Net-griis jout oan mutaasjes yn selkultuer (read), en ynfekteare pasjinten (blau)), of beide (poarper).Figuer S5 lit dizze grafiken sjen, dy't binne kleurd troch hoe't mutaasjes ynfloed hawwe op ACE2-affiniteit as RBD-ekspresje.(C) Kinetika fan RBD-mutaasje yn pasjinten behannele mei REGN-COV2 op 'e 145e dei fan ynfeksje (swarte stippele fertikale line).De frekwinsje fan keppeling tusken E484A en F486I ferhege, mar om't E484A gjin ûntsnappingsmutaasje is yn ús figuer, wurdt it net werjûn yn oare panielen.Sjoch ek figuer.S4.(D) De ûntsnappingsmutaasjes dy't foarkomme yn selkultuer en ynfekteare pasjinten binne tagonklik troch in inkeld nukleotide, en de bining fan ûntsnappingsantylders feroarsaket gjin grutte kosten foar ACE2-affiniteit [lykas mjitten troch de gistwerjeftemetoade (7)].Elk punt is in mutaasje, en syn foarm en kleur jouwe oan oft it kin wurde tagong en selektearre tidens firusgroei.De mear rjochterhân punten op de x-as jouwe sterker antibody binding escape;de hegere punten op 'e y-as jouwe hegere ACE2-affiniteit oan.
Om te bepalen oft Escape Atlas de evolúsje kin analysearje fan firussen dy't minsken ynfektearje, ûndersochten wy djippe sekwinsjegegevens fan in oanhâldend ynfekteare ymmúnkompromittearre pasjint dy't REGN-COV2 krige op 'e 145e dei nei de diagnoaze fan COVID-19 Behanneling (16).Lette behanneling lit de virale populaasje fan 'e pasjint genetyske ferskaat oan accumulearje, wêrfan guon kinne wurde oandreaun troch ymmúnstress, om't de pasjint in swak autoneutralisearjende antykodyk antwurd hat foar behanneling (16).Nei administraasje fan REGN-COV2 feroare de frekwinsje fan fiif aminosoerenmutaasjes yn RBD rap (figuer 2C en figuer S4).Us ûntsnappingskaart liet sjen dat trije fan dizze mutaasjes REGN10933 ûntkamen en ien REGN10987 ûntsnapte (figuer 2B).It is de muoite wurdich opskriuwen dat nei de antibody behanneling, net alle mutaasjes waarden oerdroegen oan de fêste site.Krektoarsom, d'r is de opkomst en fal fan konkurrinsje (figuer 2C).Dit patroan is waarnommen yn 'e ynterne evolúsje fan' e adaptive hosts fan oare firussen (17, 18), mooglik troch konkurrinsje tusken genetyske frijriden en virale lineages.Beide fan dizze krêften lykje in rol te spyljen yn pasjinten mei oanhâldende ynfeksje (figuer 2C en figuer S4C): E484A (gjin ûntsnappingsmutaasje yn ús diagram) en F486I (ûntkommen REGN10933) frijriden nei behanneling, en firuslinen dy't N440D drage. Q493K (respektivelik ûntkommen REGN10987 en REGN10933) konkurrearre earst mei REGN10933 escape mutant Y489H, en konkurrearre doe mei de lineage carrying E484A en F486I en Q493K.
Trije fan 'e fjouwer ûntsnappingsmutaasjes yn pasjinten behannele mei REGN-COV2 waarden net identifisearre yn' e seleksje fan firusselkultuer fan Regeneron (figuer 2B), wat it foardiel fan 'e folsleine kaart yllustrearret.Firusseleksje is net kompleet, om't se allinich mutaasjes kinne identifisearje dy't willekeurich binne selektearre yn dat bepaalde selkultuer eksperimint.Krektoarsom, de folsleine kaart annotearret alle mutaasjes, dy't mutaasjes kinne omfetsje dy't feroarsake binne troch redenen dy't net relatearre binne oan behanneling, mar per ongelok ynfloed hawwe op antybodybining.
Fansels wurdt de evolúsje fan firussen beynfloede troch funksjonele beheiningen en druk om antykladen te ûntkommen.De mutaasjes en pasjinten selekteare yn selkultuer foldogge altyd oan de folgjende kritearia: se ûntkomme oan antykodykbining, kinne yngean troch in inkele nukleotideferoaring, en hawwe in bytsje as gjin kosten foar ACE2-affiniteit [fia de foarige djippe mutaasjes werjûn mei gist Scanmeting RBD (7 )] (ôfbylding 2D en figuer S5).Dêrom kin in folsleine kaart fan hoe't mutaasjes ynfloed hawwe op wichtige biogemyske fenotypen fan RBD (lykas ACE en antybodybining) kin brûkt wurde om mooglike paden foar firusevolúsje te beoardieljen.Ien warskôging is dat yn in langer evolúsjonêr tiidframe, lykas waarnommen yn virale ymmuniteit en drugsûntkommen, troch epistatyske ynteraksjes, de tolerânsjeromte foar mutaasjes kin feroarje (19-21).
De folsleine kaart lit ús de besteande ûntsnappingsmutaasjes evaluearje yn 'e sirkulearjende SARS-CoV-2.Wy kontrolearren alle beskikbere SARS-CoV-2-sekwinsjes fan minsklike ôfkomst per 11 jannewaris 2021 en fûnen dat in grut oantal RBD-mutaasjes ien of mear antylders ûntkamen (figuer 3).Lykwols, de ienige ûntsnapping mutaasje oanwêzich yn> 0,1% fan de folchoarder is REGN10933 ûntsnapping mutant Y453F [0,3% fan de folchoarder;sjoch (12)], REGN10987 escape mutant N439K [1,7% fan de folchoarder;sjoch figuer 1C en (22)], En LY-CoV016 ûntsnappe mutaasje K417N (0,1% folchoarder; sjoch ek figuer 1C).Y453F is ferbûn mei ûnôfhinklike útbraken yn ferbân mei mink pleatsen yn Nederlân en Denemarken (23, 24);it is de muoite wurdich opskriuwen dat de nerts folchoarder sels soms befettet oare ûntsnapping mutaasjes, lykas F486L (24).N439K is tige populêr yn Europa, en foarmet in grut part fan de sekwinsje út Skotlân en Ierlân yn Europa (22, 25).K417N bestiet yn de B.1.351 lineage earst ûntdutsen yn Súd-Afrika (10).In oare mutaasje fan hjoeddeistige soarch is N501Y, dy't oanwêzich is yn B.1.351 en ek yn 'e B.1.1.7-lineage oarspronklik identifisearre yn it Feriene Keninkryk (9).Us kaart lit sjen dat N501Y gjin effekt hat op REGN-COV2 antykodyk, mar allinich matich effekt op LY-CoV016 (figuer 3).
Foar elke antykodyk as antykodykkombinaasje, fanôf 11 jannewaris 2021, ûnder de 317,866 heechweardige SARS-CoV-2-sekwinsjes fan hege kwaliteit op GISAID (26), de relaasje tusken de ûntsnappingsscore foar elke mutaasje en de frekwinsje.It is markearre.De REGN-COV2 cocktail ûntsnappingsmutaasje E406W fereasket meardere nukleotidewizigingen yn 'e Wuhan-Hu-1 RBD-sekwinsje, en wurdt net waarnommen yn' e GISAID-sekwinsje.Oare mutaasjes fan residu E406 (E406Q en E406D) waarden waarnommen mei lege frekwinsje tellen, mar dizze mutante aminosoeren binne gjin inkele nukleotide mutaasjes fier fuort fan W.
Lykas ferwachte, komme ûntsnappingsmutaasjes normaal foar yn 'e antybody-RBD-ynterface.De struktuer allinich is lykwols net genôch om te foarsizzen hokker mutaasjes ûntsnapping bemiddelje.Bygelyks, LY-CoV016 brûkt syn swiere en lichte keatlingen om te binen oan in breed epitoop dy't it ACE2-ferbinende oerflak oerlapet, mar it ûntsnappingsproses omfettet mutaasjes yn RBD-residuen yn 'e regio dy't de swiere keten komplementariteit bepale (figuer 4A en figuer S6, E oant G).Yn tsjinstelling, ûntsnappingen fan REGN10933 en REGN10987 barde benammen foar by de RBD-residuen steapele op 'e ynterface fan antykodyk swiere en ljochte keatlingen (figuer 4A en figuer S6, A oant D).De E406W-mutaasje dy't it REGN-COV2-mingsel ûntsnapte barde op by residuen dy't net yn kontakt wiene mei beide antykladen (figuer 4, A en B).Hoewol E406 struktureel tichter by LY-CoV016 is (figuer 4B en figuer S6H), hat de E406W-mutaasje in folle lytser effekt op it antykodym (figuer 1, B en C), wat oanjout dat it spesifike strukturele meganisme foar lange berik anty-REGN is - COV2 antykodyk (figuer S6I).Gearfetsjend, mutaasjes by RBD-residuen yn kontakt mei antykladen bemiddelje net altyd ûntsnapping, en guon wichtige ûntsnappingsmutaasjes komme foar by residuen dy't net yn kontakt binne mei antykladen (figuer 4B en figuer S6, D en G).
(A) It ûntsnappingsdiagram projizearre op 'e RBD-struktuer bûn troch it antykodym.[REGN10933 en REGN10987: Protein Database (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].De fariabele domeinen fan 'e swiere en ljochte keatlingen fan' e antykody wurde werjûn as blauwe cartoons, en de kleur op it oerflak fan 'e RBD jout de sterkte fan' e mutaasje-bemiddele ûntsnapping op dizze side oan (wyt jout gjin ûntsnapping oan, en read jout de sterkste oan ûntsnappingsside fan it antykodym as mingsel).Siden dy't net funksjoneel mutearre binne griisd.(B) Klassifisearje de side foar elk antykodyk as direkte antykodymkontakt (net-hydrogenatomen binnen 4Å fan it antykodym), proximale antykodym (4 oant 8Å) of distaal antykodym (> 8Å).Elk punt stiet foar in side, ferdield yn escape (read) of non-escape (swart).De grize stippelline stiet foar de krityske wearde dy't brûkt wurdt om de side te klassifisearjen as ûntsnapping of net-ûntkommen (sjoch foar details Materialen en metoaden).De reade en swarte sifers jouwe oan hoefolle siden yn elke kategory binne ûntkommen of net ûntkommen.
Yn dizze stúdzje hawwe wy de mutaasjes folslein yn kaart brocht dy't de trije grutte anty-SARS-CoV-2-antylders ûntkomme.Dizze kaarten jouwe oan dat de foarige karakterisearring fan ûntsnappingsmutaasjes net kompleet is.Noch ienige aminosoerenmutaasjes dy't de twa antylstoffen yn 'e REGN-COV2-cocktail kinne ûntkomme, binne net identifisearre, noch hawwe se de mearderheid fan pasjinten mei persistente ynfeksje identifisearre dy't mei de cocktail behannele binne.mutaasje.Fansels hat ús kaart de meast driuwende fraach noch net beantwurde: Sil SARS-CoV-2 wiidweidich ferset ûntwikkelje tsjin dizze antykladen?Mar wat wis is, is dat it soargen is dat safolle ûntsnappingsmutaasjes net folle effekt hawwe op RBD-folding of receptoraffiniteit, en d'r binne al wat mutaasjes op leech nivo yn sirkulearjende firussen.Uteinlik is it nedich om te wachtsjen en te observearjen hokker mutaasjes SARS-CoV-2 sil oerbringe as it ferspriedt ûnder de befolking.Us wurk sil "observaasje" helpe troch fuortendaliks de ynfloed te ferklearjen fan mutaasjes klassifisearre troch tafersjoch fan virale genome.
Dit is in artikel mei iepen tagong ferspraat ûnder de betingsten fan de Creative Commons Attribution License.It artikel lit ûnbeheind gebrûk, distribúsje en reproduksje yn elk medium ta ûnder betingst dat it orizjinele wurk goed oanhelle wurdt.
Opmerking: wy freegje jo allinich om jo e-mailadres op te jaan, sadat de persoan dy't jo oan 'e side oanbefelje wit dat jo wolle dat se de e-post sjogge en dat it gjin spam is.Wy sille gjin e-mailadressen fange.
Dizze fraach wurdt brûkt om te testen oft jo in besiker binne en automatyske ynstjoering fan spam te foarkommen.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
De folsleine kaart fan SARS-CoV-2-mutaasjes dy't ûntkomme oan it Regeneron monoklonale antykodymmingsel helpt de evolúsje fan it firus te ferklearjen by it behanneljen fan pasjinten.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
De folsleine kaart fan SARS-CoV-2-mutaasjes dy't ûntkomme oan it Regeneron monoklonale antykodymmingsel helpt de evolúsje fan it firus te ferklearjen by it behanneljen fan pasjinten.
©2021 American Association for the Advancement of Science.alle rjochten foarbehâlden.AAAS is in partner fan HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef en COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
Posttiid: Febrewaris 24-2021