Бірнеше антиденелер COVID-19 емдеуге арналған терапия ретінде қолданылуда немесе әзірленуде.Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) ауыр жедел респираторлық синдромның жаңа нұсқаларының пайда болуымен олардың антидене терапиясына әлі де сезімтал болатынын болжау маңызды.Старр және т.б.Ашытқылар кітапханасы пайдаланылды, ол SARS-CoV-2 рецепторларын байланыстыратын домендегі барлық мутацияларды қамтиды, ол хост рецепторымен (ACE2) байланыстыруды бұзбайды және бұл мутациялардың үш негізгі анти-SARS-CoV-ға қалай әсер ететінін картаға түсіріңіз. -2 антиденелердің байланысуы.Бұл сандар антиденелерді байланыстырудан құтылатын мутацияларды, соның ішінде Регенерон антиденелер қоспасындағы екі антиденеден құтылатын жалғыз мутацияларды анықтайды.Бір антиденеден құтылатын көптеген мутациялар адамдарда таралады.
Антиденелер ауыр жіті респираторлық синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) емдеуге арналған әлеуетті терапия болып табылады, бірақ вирустың олардың қаупінен құтылу үшін дамитыны анық емес.Мұнда біз SARS-CoV-2 рецепторларын байланыстыратын домендегі (RBD) барлық мутациялар REGN-COV2 коктейлінің LY-CoV016 антиденесімен байланысуына қалай әсер ететінін көрсетеміз.Бұл толық карталар әртүрлі құрылымдық эпитоптарға бағытталған REGN10933 және REGN10987 екі антиденелерінен тұратын REGN-COV2 қоспасынан толығымен жалтарған аминқышқылдарының мутациясын анықтады.Бұл сандар сонымен қатар REGN-COV2-мен емделген тұрақты жұқтырған пациенттерде және in vitro вирустың шығуын таңдау кезінде таңдалған вирус мутацияларын анықтайды.Ақырында, бұл сандар бір антиденеден құтылатын мутациялардың айналымдағы SARS-CoV-2 штаммдарында бар екенін көрсетеді.Бұл толық қашу карталары вирусты бақылау кезінде байқалған мутациялардың салдарын түсіндіре алады.
Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) ауыр жедел респираторлық синдромды емдеу үшін антиденелер әзірленуде (1).Кейбір басқа вирустарға қарсы антиденелерді жұқтырған науқастарды емдеу кезінде таңдалған вирустық мутациялар (2, 3) немесе бүкіл вирус класына төзімділік беру үшін жаһанға таралған вирустық мутациялар тиімсіз болуы мүмкін.Сондықтан SARS-CoV-2 мутацияларының қайсысы негізгі антиденелерден құтыла алатындығын анықтау вирусты бақылау кезінде байқалған мутациялардың антиденелер терапиясының тиімділігіне қалай әсер ететінін бағалау үшін өте маңызды.
Жетекші анти-SARS-CoV-2 антиденелерінің көпшілігі ангиотензин түрлендіретін фермент 2 (ACE2) рецепторымен байланысуға делдалдық жасайтын вирустық рецепторларды байланыстыру доменіне (RBD) бағытталған (5, 6).Жақында біз RBD барлық мутациялары оның функциясына және вирусқа қарсы антиденелер арқылы танылуына қалай әсер ететінін картаға түсіру үшін терең мутацияны сканерлеу әдісін әзірледік (7, 8).Әдіс RBD мутанттарының кітапханасын құруды, оларды ашытқы бетінде экспрессиялауды және әрбір мутацияның RBD бүктелуіне, ACE2 ұқсастығына (титрлеу сериясында өлшенген) және антиденелердің байланысуына қалай әсер ететінін сандық анықтау үшін флуоресценциямен белсендірілген жасушаларды сұрыптауды және терең секвенирлеуді пайдалануды қамтиды. (S1A суреті).Бұл зерттеуде біз 3819 ықтимал амин қышқылы мутациясының 3804-ін қамтитын штрих-кодталған RBD нұсқаларынан тұратын (7) сипатталған қайталанатын мутант кітапханасын қолдандық.Біздің кітапхана Wuhan-Hu-1 ерте изоляциясының RBD генетикалық фонынан дайындалған.Бірнеше мутанттардың жиілігі артып келе жатқанымен, олар әлі де ең көп таралған RBD реттілігін көрсетеді (9, 10).Біз RBD қатпарлануын және ACE байланысын қатты бұзбайтын 2034 мутацияның екеуін сыздық (7) REGN-COV2 коктейлін (REGN10933 және REGN10987) (11, 12) және Эли Лиллидің LY-CoV016 рекомбинантты формасын қалай өткізуге болады. антидене антиденені байланыстыру әдісіне әсер етеді (сонымен қатар CB6 немесе JS016 деп аталады) (13) (S1B сурет).Жақында REGN-COV2-ге COVID-19 (14) үшін төтенше жағдайда пайдалануға рұқсат берілді, ал LY-CoV016 қазіргі уақытта 3-кезеңдегі клиникалық сынақтардан өтуде (15).
[Glu406→Trp(E406W)] екі антидене қоспасынан қатты шығып кетті (1A-сурет).LY-CoV016 қашу картасы сонымен қатар RBD әртүрлі учаскелерінде көптеген қашу мутацияларын анықтады (1В-сурет).Кейбір қашу мутациялары RBD-нің ACE2-мен байланысу немесе тиісті түрде бүктелген пішінде экспрессиялау қабілетін нашарлатуы мүмкін болса да, ашытқымен көрсетілетін RBD көмегімен терең мутация сканерлеуінің алдыңғы өлшемдеріне сәйкес, көптеген функционалды мутациялар осы функционалдық қасиеттерге аз немесе мүлдем әсер етпейді (7) ) (1-сурет, A және B ACE2 ұқсастығының жоғалуын көрсетеді, ал S2 суреті RBD өрнегінің төмендеуін көрсетеді.
(A) REGN-COV2-де антиденені картаға түсіру.Сол жақтағы сызықтық график RBD-дегі әрбір учаскедегі қашуды көрсетеді (әр учаскедегі барлық мутациялардың қосындысы).Оң жақтағы логотип кескіні күшті қашу орнын көрсетеді (күлгін астын сызу).Әрбір әріптің биіктігі аминқышқылдық мутация арқылы жүзеге асырылатын қашу күшіне пропорционалды және әрбір мутация үшін 1 «қашу баллы» толық қашуға сәйкес келеді.Y осінің шкаласы әр жол үшін әртүрлі, сондықтан, мысалы, E406W барлық REGN антиденелерінен құтылады, бірақ бұл коктейльдер үшін өте айқын, себебі ол жеке антиденелердің басқа қашу орындарымен толып кетеді.Масштабталатын нұсқасы үшін S2, A және B мутациялардың бүктелген RBD өрнегіне қалай әсер ететіні арқылы картаны бояу үшін пайдаланылады.S2, C және D айналымдағы вирус изоляттарында байқалған барлық мутациялар арасында ACE2 жақындығына және RBD экспрессиясына әсерін бөлу үшін қолданылады.(B) (A) тармағында көрсетілгендей LY-CoV016 суретін салыңыз.(C) Бейтараптандыру талдауындағы негізгі мутацияларды тексеру үшін спик-псевдотипті лентивирустық бөлшектерді пайдаланыңыз.Біз айналымдағы SARS-CoV-2 изоляттарында (мысалы, N439K) үлкен әсер ететін немесе жоғары жиілікте болатын мутацияларды тексеруді таңдадық.Әрбір нүкте құрамында D614G бар мутацияланбаған жабайы түрдің (WT) шыңына қатысты мутацияның медиандық тежегіш концентрациясының (IC50) еселенген артуын білдіреді.Көк сызық 1 WT-ге ұқсас бейтараптандыру әсерін білдіреді, ал> 1 мәні бейтараптандыруға қарсылықтың жоғарылауын білдіреді.Нүктенің түсі картадан қашқыңыз келетінін көрсетеді.Нүктелер IC50 пайдаланылған сұйылту сериясынан тыс болғандықтан, бірнеше өзгеріс тексерілетінін көрсетеді (жоғарғы немесе төменгі шек).Көптеген мутанттар екі данада сыналады, сондықтан екі нүкте бар.Толық бейтараптандыру қисығы 2-суретте көрсетілген. S3.Амин қышқылы қалдықтарының бір әріптік аббревиатуралары келесідей: A, Ala;C, цистеин;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, оның;Мен, Иле;K, лизин;Л, Лю;Метрополис N, Ассен;P, Pro;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Вал;W, триптофан;және У, Тир.
Негізгі мутациялардың антигендік әсерін тексеру үшін біз паникулдың псевдотипі бар лентивирустық бөлшектерді пайдалана отырып, бейтараптандыру талдауын жүргіздік және антиденелерді байланыстыратын қашу картасы мен бейтараптандыру талдауы арасында консистенциясы бар екенін анықтадық (1С-сурет және S3-сурет).REGN-COV2 антиденелер картасынан күтілгендей, 486-позициядағы мутация тек REGN10933 арқылы бейтараптандырылады, ал 439 және 444-позициялардағы мутация тек REGN10987 арқылы бейтараптандырылады, сондықтан бұл мутациялар қашып құтыла алмайды.Бірақ E406W екі REGN-COV2 антиденелерінен құтылды, сондықтан ол қоспадан да қатты құтылды.Құрылымдық талдау және вирустан құтылуды таңдау арқылы Регенерон бірде-бір аминқышқылдық мутация коктейльдегі екі антиденеден құтыла алмайды деп санайды (11, 12), бірақ біздің толық картамыз E406W коктейльден құтылу мутациясын анықтайды.E406W REGN-COV2 антиденесіне салыстырмалы түрде спецификалық әсер етеді және RBD функциясына айтарлықтай кедергі жасамайды, өйткені ол LY-CoV016 бейтараптандыру әсерін (1С-сурет) және тіктелген псевдотипті лентивирустық бөлшектердің титрін сәл ғана төмендетеді (сурет). S3F).
Біздің қашу картамыздың антиденелерді таңдау кезіндегі вирустардың эволюциясына сәйкес келетін-келмейтінін зерттеу үшін біз алдымен Регенерон вирусының қашуын таңдау экспериментінің деректерін тексердік, онда экспрессия ұшағы кез келген REGN10933 везикулярының қатысуымен жасуша культурасында өсірілді. стоматит вирусы (VSV), REGN10987 немесе REGN-COV2 коктейлі (12).Бұл жұмыс REGN10933-тен бес қашу мутациясын, REGN10987-ден екі қашу мутациясын және коктейльден мутацияларды анықтады (2А-сурет).Барлық жеті жасуша дақылдары таңдаған мутациялар біздің қашу картамызда бөлектелген және Ухань-Ху-1 RBD тізбегіндегі жабайы типтегі кодонның бір нуклеотидті өзгеруі де қол жетімді (2В-сурет), бұл Concordance қашу арасындағы айырмашылықты көрсетеді жасуша культурасындағы антиденелер қысымындағы вирус эволюциясының графигі және.Айта кету керек, E406W бір нуклеотидтік өзгерістер арқылы қол жеткізу мүмкін емес, бұл RBD бүктелуінің салыстырмалы түрде жақсы төзімділігіне және ACE2 ұқсастығына қарамастан Regeneron коктейль таңдауының оны анықтай алмайтынын түсіндіруі мүмкін.
(A) Антиденелер болған жағдайда, Регенерон жасуша культурасындағы вирустың қашу мутациясын таңдау үшін VSV паникулының псевдотипін пайдаланады (12).(B) 1А суретінде көрсетілгендей қашу диаграммасы, бірақ тек Ухань-Ху-1 тізбегіндегі бір нуклеотидті өзгерту арқылы қол жетімді мутацияларды көрсетеді.Сұр емес жасуша дақылындағы (қызыл) және жұқтырған науқастардағы (көк) немесе екеуінде де (күлгін) мутацияларды көрсетеді.S5 суретте мутациялардың ACE2 жақындығына немесе RBD өрнегіне қалай әсер ететініне байланысты боялған осы графиктер көрсетілген.(C) Инфекцияның 145-ші күнінде REGN-COV2 емделген пациенттердегі RBD мутациясының кинетикасы (қара нүктелі тік сызық).E484A және F486I арасындағы байланыс жиілігі артты, бірақ E484A біздің суреттегі қашу мутациясы болмағандықтан, ол басқа панельдерде көрсетілмеген.Сондай-ақ суретті қараңыз.S4.(D) Жасуша мәдениетінде және жұқтырған науқастарда пайда болатын қашу мутациялары бір нуклеотид арқылы қол жетімді және қашу антиденелерінің байланысуы ACE2 ұқсастығына ешқандай үлкен шығын әкелмейді [ашытқыларды көрсету әдісімен өлшенген (7)].Әрбір нүкте мутация болып табылады және оның пішіні мен түсі вирустың өсуі кезінде оған қол жеткізу және таңдау мүмкіндігін көрсетеді.X осіндегі оң жақтағы нүктелердің көбірек болуы антиденелердің байланысуының күштірек қашуын көрсетеді;y осіндегі жоғары нүктелер жоғары ACE2 жақындығын көрсетеді.
Escape Atlas адамдарға жұқтыратын вирустардың эволюциясын талдай алатынын анықтау үшін біз COVID-19 емі диагнозы қойылғаннан кейін 145-ші күні REGN-COV2 алған тұрақты жұқтырған иммун тапшылығы бар пациенттің терең реттілік деректерін зерттедік (16).Кеш емдеу пациенттің вирустық популяциясына генетикалық әртүрлілікті жинақтауға мүмкіндік береді, олардың кейбіреулері иммундық стресстен туындауы мүмкін, себебі емделуге дейін пациентте аутонейтралдаушы антиденелердің реакциясы әлсіз болады (16).REGN-COV2 енгізгеннен кейін RBD-дегі бес амин қышқылы мутациясының жиілігі тез өзгерді (2С-сурет және S4-сурет).Біздің қашу картамыз осы мутациялардың үшеуі REGN10933-тен, ал біреуі REGN10987-ден қашып кеткенін көрсетті (2В-сурет).Айта кету керек, антиденелерді емдеуден кейін барлық мутациялар бекітілген жерге ауыспаған.Керісінше, бәсекелестіктің көтерілуі мен төмендеуі бар (2С-сурет).Бұл үлгі басқа вирустардың бейімделгіш иелерінің ішкі эволюциясында байқалды (17, 18), мүмкін, генетикалық еркін және вирустық тектер арасындағы бәсекелестікке байланысты.Бұл күштердің екеуі де тұрақты инфекциясы бар науқастарда рөл атқаратын сияқты (2С суреті және S4C суреті): E484A (біздің диаграммамыздағы қашу мутациясы емес) және F486I (REGN10933 қашуы) емдеуден кейін еркін жүру және N440D тасымалдаушы вирустар. Q493K (тиісінше REGN10987 және REGN10933 қашып шыққан) алдымен REGN10933 қашу мутанты Y489H-пен бәсекелесті, содан кейін E484A және F486I және Q493K тасымалдаушы тегімен жарысты.
REGN-COV2-мен емделген пациенттердегі төрт қашу мутациясының үшеуі толық картаның артықшылығын көрсететін Regeneron вирусының жасуша мәдениетін таңдауда анықталмады (2В-сурет).Вирустарды таңдау толық емес, өйткені олар тек сол жасуша культурасының экспериментінде кездейсоқ таңдалған кез келген мутацияны анықтай алады.Керісінше, толық карта емдеуге қатысы жоқ себептерден туындаған мутацияларды қамтуы мүмкін, бірақ антиденелердің байланысуына кездейсоқ әсер ететін барлық мутацияларға түсініктеме береді.
Әрине, вирустардың эволюциясына функционалдық шектеулер мен антиденелерді болдырмау қысымы әсер етеді.Жасуша культурасында таңдалған мутациялар мен пациенттер әрқашан келесі критерийлерге сәйкес келеді: олар антиденелерді байланыстырудан құтылады, бір нуклеотидті өзгерту арқылы енеді және ACE2 жақындығына аз немесе мүлдем шығынсыз [ашытқыларды сканерлеу RBD өлшеуі арқылы көрсетілген алдыңғы терең мутациялар арқылы (7) )] (2D-сурет және S5-сурет).Сондықтан мутациялардың RBD негізгі биохимиялық фенотиптеріне қалай әсер ететінінің толық картасын (мысалы, ACE және антиденелерді байланыстыру) вирус эволюциясының ықтимал жолдарын бағалау үшін пайдалануға болады.Бір ескертетін жайт, эпистатикалық өзара әрекеттесулердің салдарынан вирустық иммунитет пен дәрі-дәрмектің шығуында байқалғандай ұзағырақ эволюциялық уақыт шеңберінде мутацияларға төзімділік кеңістігі өзгеруі мүмкін (19-21).
Толық карта SARS-CoV-2 айналымындағы бар қашу мутацияларын бағалауға мүмкіндік береді.Біз 2021 жылдың 11 қаңтарындағы жағдай бойынша адамнан алынған барлық қолжетімді SARS-CoV-2 тізбегін тексердік және RBD мутацияларының көп саны бір немесе бірнеше антиденелерден өтіп кеткенін анықтадық (3-сурет).Дегенмен, тізбектің >0,1%-да болатын жалғыз қашу мутациясы - REGN10933 қашу мутанты Y453F [тізбектің 0,3%-ы;(12) қараңыз], REGN10987 қашу мутанты N439K [тізбегінің 1,7%;1C және (22) суретін қараңыз], және LY-CoV016 K417N қашу мутациясын (0,1% реттілік; сонымен қатар 1С суретін қараңыз).Y453F Нидерланды мен Даниядағы күзен фермаларына қатысты тәуелсіз індеттермен байланысты (23, 24);күзен тізбегінің өзінде кейде F486L (24) сияқты басқа қашу мутациялары бар екенін атап өткен жөн.N439K Еуропада өте танымал және Еуропадағы Шотландия мен Ирландия сериясының үлкен бөлігін құрайды (22, 25).K417N алғаш рет Оңтүстік Африкада табылған B.1.351 линиясында бар (10).Ағымдағы алаңдаушылық тудыратын тағы бір мутация N501Y болып табылады, ол B.1.351-де, сондай-ақ Ұлыбританияда бастапқыда анықталған B.1.1.7 линиясында бар (9).Біздің карта N501Y REGN-COV2 антиденесіне әсер етпейтінін, бірақ LY-CoV016-ға орташа әсер ететінін көрсетеді (3-сурет).
Әрбір антидене немесе антидене комбинациясы үшін, 2021 жылдың 11 қаңтарындағы жағдай бойынша, GISAID (26) бойынша адам жасаған 317 866 жоғары сапалы SARS-CoV-2 тізбегінің ішінде әрбір мутация үшін қашу ұпайы мен оның жиілігі арасындағы байланыс.Белгіленген.REGN-COV2 коктейлінің E406W қашу мутациясы Ухань-Ху-1 RBD тізбегінде бірнеше нуклеотидтік өзгерістерді қажет етеді және GISAID тізбегінде байқалмайды.E406 (E406Q және E406D) қалдығының басқа мутациялары төмен жиілікті санау кезінде байқалды, бірақ бұл мутант аминқышқылдары W.
Күтілгендей, қашу мутациялары әдетте антидене-RBD интерфейсінде орын алады.Дегенмен, қандай мутациялардың қашып кетуіне делдал болатынын болжау үшін құрылымның өзі жеткіліксіз.Мысалы, LY-CoV016 өзінің ауыр және жеңіл тізбектерін ACE2 байланыстырушы бетін қабаттасатын кең эпитоппен байланыстыру үшін пайдаланады, бірақ қашу процесі ауыр тізбектің комплементарлылығын анықтайтын аймақтағы RBD қалдықтарындағы мутацияларды қамтиды (4А-сурет және S6, E-сурет). G).Керісінше, REGN10933 және REGN10987 қашу негізінен антиденелердің ауыр және жеңіл тізбектерінің интерфейсінде жинақталған RBD қалдықтарында орын алды (4А-сурет және S6-сурет, A-D).REGN-COV2 қоспасынан шыққан E406W мутациясы антиденелердің екеуімен де байланыста болмаған қалдықтарда орын алды (4-сурет, А және В).E406 құрылымдық жағынан LY-CoV016-ға жақынырақ болса да (4B-сурет және S6H суреті), E406W мутациясының антиденеге әсері әлдеқайда аз болады (1, В және С-суреттер), бұл нақты ұзақ диапазондағы құрылымдық механизмнің REGN-ге қарсы екенін көрсетеді. - COV2 антиденесі (S6I сурет).Қорытындылай келе, антиденелермен байланыста болған RBD қалдықтарындағы мутациялар әрқашан шығуға делдал бола бермейді, ал кейбір маңызды қашу мутациялары антиденелермен байланыста емес қалдықтарда орын алады (4В-сурет және S6, D және G суреті).
(A) Антиденемен байланысқан RBD құрылымына жобаланған қашу диаграммасы.[REGN10933 және REGN10987: Белок деректер қоры (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].Антидененің ауыр және жеңіл тізбектерінің айнымалы домендері көк мультфильмдер түрінде көрсетілген, ал РБД бетіндегі түс осы учаскедегі мутация арқылы қашудың күшін көрсетеді (ақ - қашып кетудің жоқтығын, ал қызыл - ең күшті екенін көрсетеді. антидене немесе қоспаның шығу орны).Функционалды түрде мутацияланбаған сайттар сұр түсті.(B) Әрбір антидене үшін орынды антиденелердің тікелей байланысы (антидененің 4Å шегінде сутегі емес атомдар), проксимальды антидене (4-тен 8Å) немесе дистальды антидене (> 8Å) ретінде жіктеңіз.Әрбір нүкте қашу (қызыл) немесе қашып кетпейтін (қара) болып бөлінген сайтты білдіреді.Сұр штрих сызық торапты қашу немесе қашып кетпеу ретінде жіктеу үшін пайдаланылатын маңызды мәнді білдіреді (мәліметтер алу үшін Материалдар мен әдістерді қараңыз).Қызыл және қара сандар әр санаттағы қанша сайттың қашып шыққанын немесе шығарылмағанын көрсетеді.
Бұл зерттеуде біз SARS-CoV-2-ге қарсы үш негізгі антиденелерден жалтаратын мутацияларды толығымен картаға түсірдік.Бұл карталар қашу мутацияларының бұрынғы сипаттамасының толық емес екенін көрсетеді.REGN-COV2 коктейльіндегі екі антиденеден құтыла алатын жалғыз аминқышқылдық мутациялар анықталмады және олар коктейльмен емделген тұрақты инфекция пациенттерінің көпшілігін анықтаған жоқ.мутация.Әрине, біздің карта әлі күнге дейін ең өзекті сұраққа жауап берген жоқ: SARS-CoV-2 осы антиденелерге кең төзімділікті дамыта ма?Бірақ бір нәрсе - бұл көптеген қашу мутацияларының RBD қатпарлануына немесе рецепторларға жақындығына әсер етпейтіні алаңдатады және айналымдағы вирустарда кейбір төмен деңгейлі мутациялар бар.Ақыр соңында, SARS-CoV-2 халық арасында тараған кезде қандай мутациялар тарататынын күту және бақылау қажет.Біздің жұмысымыз вирустық геномды бақылау бойынша жіктелген мутациялардың әсерін бірден түсіндіру арқылы «бақылауға» көмектеседі.
Бұл Creative Commons Attribution License шарттары бойынша таратылатын ашық қолжетімді мақала.Мақала түпнұсқа жұмысты дұрыс келтірген жағдайда кез келген ортада шектеусіз пайдалануға, таратуға және көбейтуге мүмкіндік береді.
Ескертпе: Сіз бетке ұсынған адам электрондық поштаны көргіңіз келетінін және оның спам емес екенін білуі үшін тек электрондық пошта мекенжайыңызды беруіңізді сұраймыз.Біз ешқандай электрондық пошта мекенжайларын түсірмейміз.
Бұл сұрақ сіздің келуші екеніңізді тексеру және автоматты түрде спам жіберуді болдырмау үшін пайдаланылады.
Тайлер Н.Старр, Эллисон Дж.Грини, Амин Аддетия, Уильям У.Ханнон, Маниш К.Чоудхари (Маниш С.Чоудхари), Адам С.Дингес (Адам С.
Regeneron моноклоналды антиденелер қоспасынан құтылатын SARS-CoV-2 мутацияларының толық картасы пациенттерді емдеуде вирустың эволюциясын түсіндіруге көмектеседі.
Тайлер Н.Старр, Эллисон Дж.Грини, Амин Аддетия, Уильям У.Ханнон, Маниш К.Чоудхари (Маниш С.Чоудхари), Адам С.Дингес (Адам С.
Regeneron моноклоналды антиденелер қоспасынан құтылатын SARS-CoV-2 мутацияларының толық картасы пациенттерді емдеуде вирустың эволюциясын түсіндіруге көмектеседі.
©2021 Ғылымды дамыту жөніндегі Америка қауымдастығы.барлық құқықтар сақталған.AAAS HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef және COUNTER.Science ISSN 1095-9203 серіктесі болып табылады.
Жіберу уақыты: 24 ақпан 2021 ж