អង្គបដិប្រាណជាច្រើនត្រូវបានប្រើប្រាស់រួចហើយ ឬកំពុងស្ថិតក្រោមការអភិវឌ្ឍន៍ជាការព្យាបាលសម្រាប់ការព្យាបាល COVID-19។ជាមួយនឹងការលេចឡើងនៃវ៉ារ្យ៉ង់ថ្មីនៃរោគសញ្ញាផ្លូវដង្ហើមស្រួចស្រាវធ្ងន់ធ្ងរ Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) វាជាការសំខាន់ក្នុងការទស្សន៍ទាយថាតើពួកគេនឹងនៅតែងាយទទួលការព្យាបាលដោយអង្គបដិបក្ខ។តារា et al.បណ្ណាល័យផ្សិតត្រូវបានប្រើប្រាស់ ដែលគ្របដណ្តប់ការផ្លាស់ប្តូរទាំងអស់នៅក្នុងដែនភ្ជាប់ SARS-CoV-2 receptor ដែលនឹងមិនរំខានយ៉ាងខ្លាំងដល់ការចងភ្ជាប់ទៅនឹង host receptor (ACE2) និងធ្វើផែនទីពីរបៀបដែលការផ្លាស់ប្តូរទាំងនេះប៉ះពាល់ដល់ការប្រឆាំង SARS-CoV សំខាន់បី។ - 2 ការភ្ជាប់អង្គបដិប្រាណ។តួលេខទាំងនេះកំណត់អត្តសញ្ញាណការផ្លាស់ប្តូរដែលគេចផុតពីការចងអង្គបដិប្រាណ រួមទាំងការផ្លាស់ប្តូរតែមួយដែលគេចផុតពីអង្គបដិបក្ខទាំងពីរនៅក្នុងល្បាយអង្គបដិប្រាណ Regeneron ។បំរែបំរួលជាច្រើនដែលគេចផុតពីអង្គបដិប្រាណតែមួយកំពុងរីករាលដាលនៅក្នុងមនុស្ស។
អង្គបដិប្រាណគឺជាការព្យាបាលដ៏មានសក្តានុពលសម្រាប់ការព្យាបាលរោគសញ្ញាផ្លូវដង្ហើមស្រួចស្រាវធ្ងន់ធ្ងរ កូរ៉ូណាវីរុស 2 (SARS-CoV-2) ប៉ុន្តែវាមិនច្បាស់ថាមេរោគវិវត្តន៍ដើម្បីគេចពីហានិភ័យរបស់ពួកគេនោះទេ។នៅទីនេះ យើងធ្វើផែនទីអំពីរបៀបដែលការផ្លាស់ប្តូរទាំងអស់នៅក្នុងដែន SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD) ប៉ះពាល់ដល់ការចងនៃស្រាក្រឡុក REGN-COV2 ទៅនឹងអង់ទីករ LY-CoV016 ។ផែនទីពេញលេញទាំងនេះបានបង្ហាញពីការបំប្លែងអាស៊ីតអាមីណូដែលគេចចេញពីល្បាយ REGN-COV2 ទាំងស្រុង ដែលមានអង្គបដិប្រាណពីរ REGN10933 និង REGN10987 ដែលកំណត់គោលដៅអេពីតូបរចនាសម្ព័ន្ធផ្សេងៗគ្នា។តួលេខទាំងនេះក៏កំណត់អត្តសញ្ញាណការប្រែប្រួលនៃមេរោគដែលបានជ្រើសរើសនៅក្នុងអ្នកជំងឺដែលឆ្លងមេរោគជាប់លាប់ដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយ REGN-COV2 និងអំឡុងពេលនៃការជ្រើសរើសគេចចេញពីមេរោគនៅក្នុង vitro ។ទីបំផុត តួលេខទាំងនេះបង្ហាញឱ្យឃើញថា ការផ្លាស់ប្តូរដែលគេចផុតពីអង្គបដិបក្ខតែមួយ គឺមានវត្តមានរួចហើយនៅក្នុងចរន្ត SARS-CoV-2 ។ផែនទីរត់គេចខ្លួនទាំងស្រុងទាំងនេះអាចពន្យល់ពីផលវិបាកនៃការផ្លាស់ប្តូរដែលបានសង្កេតឃើញក្នុងអំឡុងពេលតាមដានមេរោគ។
អង់ទីករកំពុងត្រូវបានបង្កើតឡើងដើម្បីព្យាបាលរោគសញ្ញាផ្លូវដង្ហើមស្រួចស្រាវធ្ងន់ធ្ងរ កូរ៉ូណាវីរុស 2 (SARS-CoV-2) (1)។អង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹងមេរោគមួយចំនួនផ្សេងទៀតអាចត្រូវបានបង្ហាញមិនមានប្រសិទ្ធភាពដោយការផ្លាស់ប្តូរមេរោគដែលបានជ្រើសរើសក្នុងអំឡុងពេលព្យាបាលអ្នកជំងឺដែលមានមេរោគ (2, 3) ឬការផ្លាស់ប្តូរមេរោគដែលបានរីករាលដាលទូទាំងពិភពលោកដើម្បីផ្តល់ភាពធន់នឹងមេរោគទាំងមូល។ដូច្នេះ ការកំណត់ថាតើការផ្លាស់ប្តូរ SARS-CoV-2 មួយណាអាចគេចផុតពីអង្គបដិបក្ខសំខាន់ៗគឺមានសារៈសំខាន់ក្នុងការវាយតម្លៃថាតើការផ្លាស់ប្តូរដែលត្រូវបានសង្កេតឃើញក្នុងអំឡុងពេលតាមដានមេរោគប៉ះពាល់ដល់ប្រសិទ្ធភាពនៃការព្យាបាលអង្គបដិប្រាណ។
អង់ទីករប្រឆាំង SARS-CoV-2 ឈានមុខគេភាគច្រើនកំណត់គោលដៅភ្ជាប់ដែនទទួលមេរោគ (RBD) ដែលសម្របសម្រួលការភ្ជាប់ទៅនឹងអង់ស៊ីមបំប្លែង angiotensin 2 (ACE2) receptor (5, 6) ។ថ្មីៗនេះ យើងបានបង្កើតវិធីសាស្រ្តស្កែនការផ្លាស់ប្តូរយ៉ាងស៊ីជម្រៅ ដើម្បីគូសផែនទីពីរបៀបដែលការផ្លាស់ប្តូរទាំងអស់នៃ RBD ប៉ះពាល់ដល់មុខងារ និងការទទួលស្គាល់របស់វាដោយអង្គបដិប្រាណប្រឆាំងមេរោគ (7, 8)។វិធីសាស្រ្តនេះពាក់ព័ន្ធនឹងការបង្កើតបណ្ណាល័យនៃ RBD mutants បង្ហាញពួកវានៅលើផ្ទៃនៃផ្សិត និងការប្រើប្រាស់ការតម្រៀបកោសិកាដែលដំណើរការដោយហ្វ្លុយអូរីស និងលំដាប់ស៊ីជម្រៅដើម្បីកំណត់បរិមាណពីរបៀបដែលការផ្លាស់ប្តូរនីមួយៗប៉ះពាល់ដល់ការបត់ RBD ភាពស្និទ្ធស្នាល ACE2 (វាស់ជាស៊េរី titration) និងការចងអង្គបដិប្រាណ (រូបភាព S1A) ។នៅក្នុងការសិក្សានេះ យើងបានប្រើបណ្ណាល័យបំរែបំរួលបំរែបំរួលដែលបានពិពណ៌នានៅក្នុង (7) ដែលត្រូវបានផ្សំឡើងដោយវ៉ារ្យ៉ង់ RBD បាកូដ ដែលគ្របដណ្តប់ 3804 នៃការផ្លាស់ប្តូរអាស៊ីតអាមីណូដែលអាចកើតមាន 3819 ។បណ្ណាល័យរបស់យើងត្រូវបានរៀបចំពីផ្ទៃខាងក្រោយហ្សែន RBD នៃតំបន់ដាច់ស្រយាល Wuhan-Hu-1 ។ទោះបីជាប្រេកង់នៃ mutants ជាច្រើនកំពុងកើនឡើងក៏ដោយ ក៏ពួកគេនៅតែតំណាងឱ្យលំដាប់ RBD ទូទៅបំផុត (9, 10)។យើងបានគូរការផ្លាស់ប្តូរពីរនៃ 2034 ដែលមិនរំខានយ៉ាងខ្លាំងដល់ការបត់ RBD និងការចង ACE (7) របៀបឆ្លងកាត់ស្រាក្រឡុក REGN-COV2 (REGN10933 និង REGN10987) (11, 12) និង LY-CoV016 របស់ Eli Lilly ទម្រង់ផ្សំឡើងវិញនៃ អង្គបដិប្រាណប៉ះពាល់ដល់វិធីសាស្រ្តនៃការចងអង្គបដិបក្ខ (ហៅផងដែរថា CB6 ឬ JS016) (13) (រូបភាព S1B) ។ថ្មីៗនេះ REGN-COV2 ត្រូវបានផ្តល់ការអនុញ្ញាតឱ្យប្រើប្រាស់ជាបន្ទាន់សម្រាប់ COVID-19 (14) ខណៈដែល LY-CoV016 កំពុងស្ថិតក្នុងការសាកល្បងព្យាបាលដំណាក់កាលទី 3 (15) ។
[Glu406 → Trp(E406W)] បានគេចផុតពីល្បាយនៃអង្គបដិប្រាណពីរ (រូបភាព 1A) យ៉ាងខ្លាំង។ផែនទីរត់គេចខ្លួនរបស់ LY-CoV016 ក៏បានបង្ហាញពីការផ្លាស់ប្តូរការរត់គេចខ្លួនជាច្រើននៅកន្លែងផ្សេងៗគ្នានៅក្នុង RBD (រូបភាព 1B)។ទោះបីជាការផ្លាស់ប្តូរការរត់គេចខ្លួនមួយចំនួនអាចធ្វើឱ្យខូចសមត្ថភាពរបស់ RBD ក្នុងការចងជាមួយ ACE2 ឬបង្ហាញក្នុងទម្រង់បត់បានត្រឹមត្រូវក៏ដោយ យោងទៅតាមការវាស់វែងពីមុននៃការស្កេនការផ្លាស់ប្តូរជ្រៅដោយប្រើ RBD ដែលបង្ហាញផ្សិត ការផ្លាស់ប្តូរមុខងារជាច្រើនមានឥទ្ធិពលតិចតួច ឬគ្មានលើមុខងារទាំងនេះ (7 ) (រូបភាពទី 1, A និង B តំណាងឱ្យការបាត់បង់ ACE2 affinity ខណៈពេលដែលរូបភាព S2 តំណាងឱ្យការថយចុះនៃកន្សោម RBD ។
(ក) ការគូសផែនទីអង់ទីករក្នុង REGN-COV2 ។ក្រាហ្វបន្ទាត់នៅខាងឆ្វេងបង្ហាញពីការរត់គេចនៅកន្លែងនីមួយៗក្នុង RBD (ផលបូកនៃការផ្លាស់ប្តូរទាំងអស់នៅគេហទំព័រនីមួយៗ)។រូបភាពឡូហ្គោនៅខាងស្តាំបង្ហាញពីទីតាំងរត់គេចខ្លាំង (គូសបន្ទាត់ពីក្រោមពណ៌ស្វាយ)។កម្ពស់នៃអក្សរនីមួយៗគឺសមាមាត្រទៅនឹងកម្លាំងនៃការរត់គេចដែលសម្របសម្រួលដោយការផ្លាស់ប្តូរអាស៊ីតអាមីណូ ហើយ "ពិន្ទុគេចខ្លួន" នៃ 1 សម្រាប់ការផ្លាស់ប្តូរនីមួយៗត្រូវគ្នាទៅនឹងការរត់គេចខ្លួនពេញលេញ។មាត្រដ្ឋានអ័ក្ស y គឺខុសគ្នាសម្រាប់ជួរនីមួយៗ ដូច្នេះឧទាហរណ៍ E406W គេចចេញពីអង្គបដិប្រាណ REGN ទាំងអស់ ប៉ុន្តែវាច្បាស់បំផុតសម្រាប់ស្រាក្រឡុក ព្រោះវាគ្របដណ្ដប់ដោយកន្លែងគេចខ្លួនផ្សេងទៀតនៃអង្គបដិបក្ខបុគ្គល។សម្រាប់កំណែដែលអាចធ្វើមាត្រដ្ឋានបាន S2, A និង B ត្រូវបានប្រើដើម្បីពណ៌ផែនទីដោយរបៀបដែលការផ្លាស់ប្តូរប៉ះពាល់ដល់កន្សោមនៃ RBD ដែលបត់។S2, C និង D ត្រូវបានប្រើដើម្បីចែកចាយឥទ្ធិពលលើភាពស្និទ្ធស្នាលរបស់ ACE2 និងកន្សោម RBD ក្នុងចំណោមការផ្លាស់ប្តូរទាំងអស់ដែលបានសង្កេតឃើញនៅក្នុងការរីករាលដាលនៃមេរោគ។(B) ដូចបង្ហាញក្នុង (A) សូមគូរ LY-CoV016។(គ) ប្រើភាគល្អិត lentiviral spike-pseudotyped ដើម្បីផ្ទៀងផ្ទាត់ការផ្លាស់ប្តូរសំខាន់ៗនៅក្នុងការវិភាគអព្យាក្រឹត។យើងបានជ្រើសរើសដើម្បីផ្ទៀងផ្ទាត់ការផ្លាស់ប្តូរដែលត្រូវបានព្យាករណ៍ថាមានផលប៉ះពាល់ខ្លាំងជាង ឬមាននៅប្រេកង់ខ្ពស់នៅក្នុងភាពឯកោរបស់ SARS-CoV-2 (ដូចជា N439K) នៅក្នុងចរន្តឈាម។ចំណុចនីមួយៗតំណាងឱ្យការកើនឡើងនៃកំហាប់រារាំងមធ្យម (IC50) នៃការផ្លាស់ប្តូរដែលទាក់ទងទៅនឹងកំពូលនៃប្រភេទសត្វព្រៃដែលមិនផ្លាស់ប្តូរ (WT) ដែលមាន D614G ។បន្ទាត់ដាច់ពណ៌ខៀវ 1 តំណាងឱ្យឥទ្ធិពលអព្យាក្រឹតស្រដៀងទៅនឹង WT ហើយតម្លៃ> 1 តំណាងឱ្យការបង្កើនភាពធន់ទ្រាំអព្យាក្រឹត។ពណ៌នៃចំនុចបង្ហាញថាតើអ្នកចង់គេចពីផែនទីឬអត់។ចំនុចបង្ហាញថាចាប់តាំងពី IC50 នៅខាងក្រៅស៊េរី dilution ដែលបានប្រើ ការផ្លាស់ប្តូរច្រើនត្រូវបានធីក (ដែនកំណត់ខាងលើឬខាងក្រោម)។mutants ភាគច្រើនត្រូវបានធ្វើតេស្តស្ទួន ដូច្នេះមានពីរចំណុច។ខ្សែកោងអព្យាក្រឹតពេញលេញត្រូវបានបង្ហាញក្នុងរូបភាពទី 2. S3 ។អក្សរកាត់មួយអក្សរនៃសំណល់អាស៊ីតអាមីណូមានដូចខាងក្រោម: A, Ala;C, cysteine;ឃ, Asp;អ៊ី, គ្លូ;F, ភី;G, Gly;H, របស់គាត់;ខ្ញុំ, អ៊ីល;K, លីស៊ីន;អិល, លីវ;Metropolis N, Assen;P, ប្រូ;សំណួរ, Gln;R, Arg;ស, ស៊ែរ;T, Thr;វី, វ៉ាល់;W, tryptophan;និង Y, Tyr ។
ដើម្បីផ្ទៀងផ្ទាត់ឥទ្ធិពលអង់ទីហ្សែននៃការផ្លាស់ប្តូរគន្លឹះ យើងបានធ្វើការវិភាគអព្យាក្រឹតដោយប្រើភាគល្អិត lentiviral pseudotyped panicle ហើយបានរកឃើញថាមានភាពស៊ីសង្វាក់គ្នារវាងផែនទីគេចពីការចងអង់ទីករ និងការវិភាគអព្យាក្រឹត (រូបភាពទី 1C និងរូបភាព S3)។ដូចដែលបានរំពឹងទុកពីផែនទីអង្គបដិប្រាណ REGN-COV2 ការផ្លាស់ប្តូរនៅទីតាំង 486 ត្រូវបានបន្សាបដោយ REGN10933 ខណៈពេលដែលការផ្លាស់ប្តូរនៅទីតាំង 439 និង 444 ត្រូវបានបន្សាបដោយ REGN10987 តែប៉ុណ្ណោះ ដូច្នេះការផ្លាស់ប្តូរទាំងនេះមិនអាចគេចផុតបានទេ។ប៉ុន្តែ E406W បានគេចផុតពីអង្គបដិបក្ខ REGN-COV2 ទាំងពីរ ដូច្នេះវាក៏បានគេចផុតពីល្បាយយ៉ាងខ្លាំងផងដែរ។តាមរយៈការវិភាគរចនាសម្ព័ន្ធ និងការជ្រើសរើសការគេចចេញពីមេរោគ Regeneron ជឿជាក់ថាគ្មានការផ្លាស់ប្តូរអាស៊ីតអាមីណូតែមួយអាចគេចផុតពីអង្គបដិប្រាណទាំងពីរនៅក្នុងស្រាក្រឡុក (11, 12) ប៉ុន្តែផែនទីពេញលេញរបស់យើងកំណត់អត្តសញ្ញាណ E406W ជាការផ្លាស់ប្តូរគេចពីក្រឡុក។E406W ប៉ះពាល់ដល់អង្គបដិប្រាណ REGN-COV2 តាមរបៀបជាក់លាក់មួយ និងមិនជ្រៀតជ្រែកយ៉ាងធ្ងន់ធ្ងរជាមួយមុខងាររបស់ RBD ព្រោះវាគ្រាន់តែកាត់បន្ថយឥទ្ធិពលអព្យាក្រឹតនៃ LY-CoV016 (រូបភាព 1C) និងកម្រិតនៃភាគល្អិត lentiviral pseudotyped spiked (រូបភាព S3F) ។
ដើម្បីស្វែងយល់ថាតើផែនទីរត់គេចរបស់យើងមានភាពស៊ីសង្វាក់គ្នានឹងការវិវត្តនៃមេរោគក្រោមការជ្រើសរើសអង្គបដិបក្ខ ឬយ៉ាងណានោះ យើងបានពិនិត្យទិន្នន័យនៃការពិសោធន៍ជ្រើសរើសការរត់គេចពីមេរោគ Regeneron ជាលើកដំបូង ដែលក្នុងនោះកន្សោមកើនឡើងនៅក្នុងវប្បធម៌កោសិកានៅក្នុងវត្តមាននៃ REGN10933 ណាមួយ vesicular មេរោគ stomatitis (VSV), REGN10987 ឬ REGN-COV2 ស្រាក្រឡុក (12) ។ការងារនេះបានកំណត់អត្តសញ្ញាណបំរែបំរួលបំរែបំរួលចំនួនប្រាំពី REGN10933 ការផ្លាស់ប្តូររត់គេចពី REGN10987 និងមិនមានការផ្លាស់ប្តូរពីក្រឡុក (រូបភាព 2A)។ការផ្លាស់ប្តូរដែលបានជ្រើសរើសដោយវប្បធម៌កោសិកាទាំងប្រាំពីរត្រូវបានរំលេចនៅក្នុងផែនទីរត់គេចខ្លួនរបស់យើង ហើយការផ្លាស់ប្តូរនុយក្លេអូទីតតែមួយនៃ codon ប្រភេទព្រៃនៅក្នុងលំដាប់ Wuhan-Hu-1 RBD ក៏អាចចូលប្រើបានដែរ (រូបភាពទី 2B) ដែលបង្ហាញពីភាពខុសគ្នារវាងការរត់គេចខ្លួនស្របគ្នា។ ក្រាហ្វ និងការវិវត្តន៍នៃមេរោគក្រោមសម្ពាធអង្គបដិបក្ខក្នុងវប្បធម៌កោសិកា។គួរកត់សំគាល់ថា E406W មិនអាចចូលប្រើបានដោយការផ្លាស់ប្តូរនុយក្លេអូទីតតែមួយ ដែលអាចពន្យល់ពីមូលហេតុដែលការជ្រើសរើសស្រាក្រឡុក Regeneron មិនអាចកំណត់អត្តសញ្ញាណវាបាន ទោះបីជាមានការអត់ធ្មត់ល្អនៃការបត់ RBD និង ACE2 ក៏ដោយ។
(ក) នៅក្នុងវត្តមាននៃអង្គបដិប្រាណ Regeneron ប្រើ panicle pseudotype VSV ដើម្បីជ្រើសរើសការផ្លាស់ប្តូរដែលគេចផុតពីមេរោគនៅក្នុងវប្បធម៌កោសិកា (12) ។(ខ) ដ្យាក្រាមរត់គេចខ្លួន ដូចបង្ហាញក្នុងរូបភាពទី 1A ប៉ុន្តែបង្ហាញតែការផ្លាស់ប្តូរដែលអាចចូលដំណើរការបានដោយការផ្លាស់ប្តូរនុយក្លេអូទីតតែមួយនៅក្នុងលំដាប់ Wuhan-Hu-1 ។មិនមានពណ៌ប្រផេះបង្ហាញពីការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងវប្បធម៌កោសិកា (ពណ៌ក្រហម) និងអ្នកជំងឺដែលមានមេរោគ (ពណ៌ខៀវ) ឬទាំងពីរ (ពណ៌ស្វាយ)។រូបភាព S5 បង្ហាញក្រាហ្វទាំងនេះដែលត្រូវបានពណ៌ដោយរបៀបដែលការផ្លាស់ប្តូរប៉ះពាល់ដល់ភាពស្និទ្ធស្នាល ACE2 ឬកន្សោម RBD ។(C) Kinetics នៃការផ្លាស់ប្តូរ RBD ចំពោះអ្នកជំងឺដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយ REGN-COV2 នៅថ្ងៃទី 145 នៃការឆ្លង (បន្ទាត់បញ្ឈរចំនុចខ្មៅ)។ភាពញឹកញាប់នៃការភ្ជាប់រវាង E484A និង F486I បានកើនឡើង ប៉ុន្តែចាប់តាំងពី E484A មិនមែនជាការផ្លាស់ប្តូរគេចចេញពីក្នុងតួលេខរបស់យើង វាមិនត្រូវបានបង្ហាញនៅក្នុងបន្ទះផ្សេងទៀតទេ។សូមមើលរូបផងដែរ។ស ៤.(ឃ) ការបំប្លែងបំរែបំរួលដែលកើតឡើងនៅក្នុងវប្បធម៌កោសិកា និងអ្នកជំងឺដែលឆ្លងមេរោគគឺអាចចូលដំណើរការបានដោយនុយក្លេអូទីតតែមួយ ហើយការភ្ជាប់អង្គបដិបក្ខរត់គេចខ្លួនមិនបណ្តាលឱ្យមានការចំណាយសំខាន់ណាមួយចំពោះភាពស្និទ្ធស្នាលរបស់ ACE2 [ដូចបានវាស់វែងដោយវិធីសាស្ត្របង្ហាញផ្សិត (7)]។ចំណុចនីមួយៗគឺជាការផ្លាស់ប្តូរ ហើយរូបរាង និងពណ៌របស់វាបង្ហាញថាតើវាអាចចូល និងជ្រើសរើសបានដែរឬទេ អំឡុងពេលលូតលាស់មេរោគ។ចំណុចខាងស្តាំកាន់តែច្រើននៅលើអ័ក្ស x បង្ហាញពីការរត់គេចពីការចងអង់ទីករកាន់តែខ្លាំង។ចំនុចខ្ពស់នៅលើអ័ក្ស y បង្ហាញពីភាពស្និទ្ធស្នាល ACE2 ខ្ពស់ជាង។
ដើម្បីកំណត់ថាតើ Escape Atlas អាចវិភាគការវិវត្តនៃមេរោគឆ្លងមកមនុស្សបានដែរឬទេ យើងបានពិនិត្យទិន្នន័យលំដាប់លំដោយស៊ីជម្រៅពីអ្នកជំងឺដែលមានភាពស៊ាំនឹងមេរោគជាប់លាប់ ដែលបានទទួល REGN-COV2 នៅថ្ងៃទី 145 បន្ទាប់ពីការធ្វើរោគវិនិច្ឆ័យនៃការព្យាបាលដោយ COVID-19 (16)។ការព្យាបាលយឺត អនុញ្ញាតឱ្យចំនួនមេរោគរបស់អ្នកជំងឺប្រមូលផ្តុំភាពចម្រុះនៃហ្សែន ដែលមួយចំនួនអាចត្រូវបានជំរុញដោយភាពតានតឹងនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ ពីព្រោះអ្នកជំងឺមានការឆ្លើយតបនឹងអង្គបដិប្រាណ autoneutralizing ខ្សោយមុនពេលព្យាបាល (16) ។បន្ទាប់ពីការគ្រប់គ្រង REGN-COV2 ភាពញឹកញាប់នៃការផ្លាស់ប្តូរអាស៊ីតអាមីណូប្រាំនៅក្នុង RBD បានផ្លាស់ប្តូរយ៉ាងឆាប់រហ័ស (រូបភាព 2C និងរូបភាព S4) ។ផែនទីរត់គេចរបស់យើងបានបង្ហាញថាការផ្លាស់ប្តូរទាំងបីនេះបានរត់គេចពី REGN10933 ហើយម្នាក់បានរត់គេចខ្លួន REGN10987 (រូបភាព 2B) ។វាគួរឱ្យកត់សម្គាល់ថាបន្ទាប់ពីការព្យាបាលអង្គបដិប្រាណមិនមែនការផ្លាស់ប្តូរទាំងអស់ត្រូវបានផ្ទេរទៅកន្លែងថេរនោះទេ។ផ្ទុយទៅវិញ មានការកើនឡើង និងធ្លាក់ចុះនៃការប្រកួតប្រជែង (រូបភាពទី 2C)។គំរូនេះត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងការវិវត្តខាងក្នុងនៃម៉ាស៊ីនសម្របខ្លួននៃមេរោគផ្សេងទៀត (17, 18) ដែលអាចបណ្តាលមកពីការប្រកួតប្រជែងរវាងហ្សែនសេរី និងពូជនៃមេរោគ។កម្លាំងទាំងពីរនេះហាក់ដូចជាដើរតួរក្នុងអ្នកជំងឺដែលមានការឆ្លងមេរោគជាប់លាប់ (រូបភាពទី 2C និងរូបភាព S4C): E484A (មិនមែនជាការផ្លាស់ប្តូរគេចខ្លួននៅក្នុងដ្យាក្រាមរបស់យើងទេ) និង F486I (គេចពី REGN10933) ជិះដោយសេរីបន្ទាប់ពីការព្យាបាល ហើយខ្សែស្រឡាយមេរោគដែលផ្ទុក N440D និង Q493K (រត់គេចពី REGN10987 និង REGN10933 រៀងគ្នា) ដំបូងបានប្រកួតប្រជែងជាមួយ REGN10933 រត់គេចខ្លួន mutant Y489H ហើយបន្ទាប់មកប្រកួតប្រជែងជាមួយត្រកូលដែលផ្ទុក E484A និង F486I និង Q493K ។
ការបំប្លែងបំរែបំរួលបីក្នុងចំណោមបួននៅក្នុងអ្នកជំងឺដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយ REGN-COV2 មិនត្រូវបានកំណត់អត្តសញ្ញាណនៅក្នុងការជ្រើសរើសកោសិកាមេរោគរបស់ Regeneron (រូបភាព 2B) ដែលបង្ហាញពីអត្ថប្រយោជន៍នៃផែនទីពេញលេញ។ការជ្រើសរើសមេរោគគឺមិនពេញលេញទេ ព្រោះពួកគេអាចកំណត់អត្តសញ្ញាណបានតែការផ្លាស់ប្តូរណាមួយដែលត្រូវបានជ្រើសរើសដោយចៃដន្យនៅក្នុងការពិសោធន៍វប្បធម៌កោសិកាជាក់លាក់នោះ។ផ្ទុយទៅវិញ ផែនទីពេញលេញរៀបរាប់អំពីការផ្លាស់ប្តូរទាំងអស់ ដែលអាចរាប់បញ្ចូលទាំងការផ្លាស់ប្តូរដែលបណ្តាលមកពីហេតុផលដែលមិនទាក់ទងនឹងការព្យាបាល ប៉ុន្តែដោយចៃដន្យប៉ះពាល់ដល់ការភ្ជាប់អង្គបដិប្រាណ។
ជាការពិតណាស់ ការវិវត្តន៍នៃមេរោគត្រូវបានប៉ះពាល់ដោយការកំណត់មុខងារ និងសម្ពាធដើម្បីគេចចេញពីអង្គបដិបក្ខ។ការផ្លាស់ប្តូរ និងអ្នកជំងឺដែលត្រូវបានជ្រើសរើសក្នុងវប្បធម៌កោសិកាតែងតែបំពេញតាមលក្ខណៈវិនិច្ឆ័យដូចខាងក្រោមៈ ពួកវាគេចផុតពីការចងអង្គបដិប្រាណ អាចចូលតាមរយៈការផ្លាស់ប្តូរនុយក្លេអូទីតតែមួយ និងមានតម្លៃតិចតួច ឬមិនគិតថ្លៃចំពោះភាពស្និទ្ធស្នាលរបស់ ACE2 [តាមរយៈការផ្លាស់ប្តូរជ្រៅពីមុនដែលបង្ហាញដោយប្រើការវាស់វែងស្កែន yeast RBD (7 )] (រូបទី 2D និងរូប S5)។ដូច្នេះ ផែនទីពេញលេញនៃរបៀបដែលការផ្លាស់ប្តូរប៉ះពាល់ដល់ phenotypes គីមីជីវៈសំខាន់ៗនៃ RBD (ដូចជា ACE និងការចងអង្គបដិបក្ខ) អាចត្រូវបានប្រើដើម្បីវាយតម្លៃផ្លូវដែលអាចធ្វើទៅបានសម្រាប់ការវិវត្តនៃមេរោគ។ការព្រមានមួយគឺថានៅក្នុងរយៈពេលវិវត្តន៍យូរជាងនេះ ដូចដែលបានសង្កេតឃើញនៅក្នុងភាពស៊ាំនៃមេរោគ និងការរត់គេចពីថ្នាំ ដោយសារអន្តរកម្មនៃអេស្តាទិច ចន្លោះនៃការអត់ឱនសម្រាប់ការផ្លាស់ប្តូរអាចផ្លាស់ប្តូរ (19-21) ។
ផែនទីពេញលេញអនុញ្ញាតឱ្យយើងវាយតម្លៃការផ្លាស់ប្តូរការរត់គេចដែលមានស្រាប់នៅក្នុងការចរាចរ SARS-CoV-2 ។យើងបានពិនិត្យគ្រប់លំដាប់ SARS-CoV-2 ដែលកើតចេញពីមនុស្សដែលមានទាំងអស់ គិតត្រឹមថ្ងៃទី 11 ខែមករា ឆ្នាំ 2021 ហើយបានរកឃើញថាការផ្លាស់ប្តូរ RBD មួយចំនួនធំបានគេចផុតពីអង្គបដិបក្ខមួយ ឬច្រើន (រូបភាពទី 3)។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ការផ្លាស់ប្តូររត់គេចខ្លួនតែមួយគត់ដែលមានវត្តមាននៅក្នុង > 0.1% នៃលំដាប់គឺ REGN10933 Escape mutant Y453F [0.3% នៃលំដាប់;សូមមើល (12)], REGN10987 គេចផុតពី mutant N439K [1.7% នៃលំដាប់;សូមមើលរូបភាពទី 1C និង (22)] ហើយ LY-CoV016 គេចផុតពីការផ្លាស់ប្តូរ K417N (0.1% លំដាប់ សូមមើលរូបភាពទី 1C ផងដែរ)។Y453F ត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការផ្ទុះឯករាជ្យទាក់ទងនឹងកសិដ្ឋាន mink នៅក្នុងប្រទេសហូឡង់ និងដាណឺម៉ាក (23, 24);វាគួរឱ្យកត់សម្គាល់ថា លំដាប់ mink ខ្លួនវាជួនកាលមានការផ្លាស់ប្តូរការរត់គេចខ្លួនផ្សេងទៀតដូចជា F486L (24) ។N439K មានប្រជាប្រិយភាពខ្លាំងនៅអឺរ៉ុប ហើយជាផ្នែកធំនៃលំដាប់ពីស្កុតឡែន និងអៀរឡង់នៅអឺរ៉ុប (22, 25)។K417N មាននៅក្នុងត្រកូល B.1.351 ដែលត្រូវបានរកឃើញដំបូងនៅអាហ្វ្រិកខាងត្បូង (10)។ការផ្លាស់ប្តូរមួយទៀតនៃការព្រួយបារម្ភបច្ចុប្បន្នគឺ N501Y ដែលមានវត្តមាននៅក្នុង B.1.351 និងនៅក្នុងត្រកូល B.1.1.7 ដែលត្រូវបានកំណត់អត្តសញ្ញាណដើមនៅក្នុងចក្រភពអង់គ្លេស (9) ។ផែនទីរបស់យើងបង្ហាញថា N501Y មិនមានឥទ្ធិពលលើអង្គបដិប្រាណ REGN-COV2 ទេ ប៉ុន្តែមានផលប៉ះពាល់កម្រិតមធ្យមលើ LY-CoV016 (រូបភាពទី 3)។
សម្រាប់ការរួមបញ្ចូលអង្គបដិប្រាណ ឬអង្គបដិបក្ខនីមួយៗ គិតត្រឹមថ្ងៃទី 11 ខែមករា ឆ្នាំ 2021 ក្នុងចំណោម 317,866 លំដាប់ SARS-CoV-2 ដែលផលិតដោយមនុស្សគុណភាពខ្ពស់នៅលើ GISAID (26) ទំនាក់ទំនងរវាងពិន្ទុគេចចេញសម្រាប់ការផ្លាស់ប្តូរនីមួយៗ និងប្រេកង់របស់វា។វាត្រូវបានសម្គាល់។REGN-COV2 បំរែបំរួលបំរែបំរួលរបស់ស្រាក្រឡុក E406W តម្រូវឱ្យមានការផ្លាស់ប្តូរនុយក្លេអូទីតជាច្រើននៅក្នុងលំដាប់ Wuhan-Hu-1 RBD ហើយមិនត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងលំដាប់ GISAID ទេ។ការផ្លាស់ប្តូរផ្សេងទៀតនៃសំណល់ E406 (E406Q និង E406D) ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញជាមួយនឹងការរាប់ប្រេកង់ទាប ប៉ុន្តែអាស៊ីតអាមីណូដែលផ្លាស់ប្តូរទាំងនេះមិនមែនជាការផ្លាស់ប្តូរនុយក្លេអូទីតតែមួយឆ្ងាយពី W.
ដូចដែលបានរំពឹងទុក ការផ្លាស់ប្តូរគេចចេញជាធម្មតាកើតឡើងនៅក្នុងចំណុចប្រទាក់ antibody-RBD ។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ រចនាសម្ព័ន្ធតែមួយមិនគ្រប់គ្រាន់ដើម្បីទស្សន៍ទាយការផ្លាស់ប្តូរណាមួយដែលសម្របសម្រួលការរត់គេចខ្លួននោះទេ។ឧទាហរណ៍ LY-CoV016 ប្រើខ្សែសង្វាក់ធ្ងន់ និងស្រាលរបស់វាដើម្បីចងទៅនឹងអេពីតូបធំទូលាយដែលត្រួតលើផ្ទៃភ្ជាប់ ACE2 ប៉ុន្តែដំណើរការរត់គេចខ្លួនពាក់ព័ន្ធនឹងការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងសំណល់ RBD នៅក្នុងតំបន់កំណត់ការបំពេញបន្ថែមខ្សែសង្វាក់ធ្ងន់ (រូបភាព 4A និងរូបភាព S6, E ទៅ ឆ).ផ្ទុយទៅវិញ ការរត់គេចពី REGN10933 និង REGN10987 កើតឡើងជាចម្បងនៅសំណល់ RBD ដែលជង់លើចំណុចប្រទាក់នៃខ្សែសង្វាក់ធ្ងន់ និងស្រាលរបស់អង្គបដិប្រាណ (រូបភាព 4A និងរូបភាព S6, A ដល់ D) ។ការផ្លាស់ប្តូរ E406W ដែលគេចផុតពីល្បាយ REGN-COV2 បានកើតឡើងនៅសំណល់ដែលមិនមានទំនាក់ទំនងជាមួយអង្គបដិប្រាណទាំងពីរ (រូបភាពទី 4, A និង B) ។ទោះបីជា E406 មានរចនាសម្ព័ន្ធកាន់តែជិតទៅនឹង LY-CoV016 (រូបភាពទី 4B និងរូបភាព S6H) ក៏ដោយ ប៉ុន្តែការផ្លាស់ប្តូរ E406W មានឥទ្ធិពលតូចជាងលើអង្គបដិប្រាណ (រូបភាពទី 1, B និង C) ដែលបង្ហាញថាយន្តការរចនាសម្ព័ន្ធជួរវែងជាក់លាក់គឺប្រឆាំងនឹង REGN ។ - អង់ទីករ COV2 (រូបភាព S6I) ។សរុបមក ការផ្លាស់ប្តូរនៅសំណល់ RBD ក្នុងការទំនាក់ទំនងជាមួយអង្គបដិបក្ខ មិនតែងតែសម្របសម្រួលការរត់គេចខ្លួននោះទេ ហើយការផ្លាស់ប្តូរការរត់គេចសំខាន់ៗមួយចំនួនកើតឡើងនៅសំណល់ដែលមិនមានទំនាក់ទំនងជាមួយអង្គបដិបក្ខ (រូបភាព 4B និងរូបភាព S6, D និង G)។
(ក) ដ្យាក្រាមរត់គេចខ្លួនដែលព្យាករលើរចនាសម្ព័ន្ធ RBD ដែលចងដោយអង្គបដិបក្ខ។[REGN10933 និង REGN10987៖ មូលដ្ឋានទិន្នន័យប្រូតេអ៊ីន (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)]។ដែនអថេរនៃខ្សែសង្វាក់ធ្ងន់ និងស្រាលនៃអង្គបដិបក្ខត្រូវបានបង្ហាញជារូបតុក្កតាពណ៌ខៀវ ហើយពណ៌លើផ្ទៃនៃ RBD បង្ហាញពីភាពខ្លាំងនៃការគេចចេញពីការផ្លាស់ប្តូរដែលសម្របសម្រួលនៅកន្លែងនេះ (ពណ៌សបង្ហាញថាគ្មានការរត់គេច ហើយពណ៌ក្រហមបង្ហាញពីកម្លាំងខ្លាំងបំផុត កន្លែងគេចចេញពីអង្គបដិប្រាណ ឬល្បាយ)។គេហទំព័រដែលមិនត្រូវបានបំប្លែងមុខងារមានពណ៌ប្រផេះ។(ខ) សម្រាប់អង្គបដិប្រាណនីមួយៗ ចាត់ថ្នាក់តំបន់នោះថាជាទំនាក់ទំនងផ្ទាល់នៃអង្គបដិបក្ខ (អាតូមដែលមិនមែនជាអ៊ីដ្រូសែនក្នុងចន្លោះ 4Å នៃអង្គបដិបក្ខ) អង់ទីករជិត (4 ដល់ 8Å) ឬអង្គបដិបក្ខដាច់ (> 8Å) ។ចំណុចនីមួយៗតំណាងឱ្យគេហទំព័រមួយ បែងចែកទៅជា គេច (ក្រហម) ឬ មិនគេច (ខ្មៅ)។បន្ទាត់ដាច់ ៗ ពណ៌ប្រផេះតំណាងឱ្យតម្លៃសំខាន់ដែលត្រូវបានប្រើដើម្បីចាត់ថ្នាក់គេហទំព័រថាជាការរត់គេចឬមិនគេច (សម្រាប់ព័ត៌មានលម្អិតសូមមើលសម្ភារៈនិងវិធីសាស្ត្រ) ។លេខក្រហម និងខ្មៅបង្ហាញពីចំនួនគេហទំព័រក្នុងប្រភេទនីមួយៗត្រូវបានរត់គេច ឬគេចមិនរួច។
នៅក្នុងការសិក្សានេះ យើងបានគូសផែនទីទាំងស្រុងនូវការផ្លាស់ប្តូរដែលគេចចេញពីអង្គបដិប្រាណប្រឆាំង SARS-CoV-2 សំខាន់ៗចំនួនបី។ផែនទីទាំងនេះបង្ហាញថាការកំណត់លក្ខណៈពីមុននៃការផ្លាស់ប្តូរការរត់គេចមិនពេញលេញទេ។ទាំងការផ្លាស់ប្តូរអាស៊ីតអាមីណូតែមួយដែលអាចគេចផុតពីអង្គបដិបក្ខពីរនៅក្នុងស្រាក្រឡុក REGN-COV2 ត្រូវបានគេកំណត់អត្តសញ្ញាណ ហើយក៏មិនបានកំណត់អត្តសញ្ញាណអ្នកជំងឺដែលឆ្លងជាប់រហូតភាគច្រើនដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយស្រាក្រឡុកនោះទេ។ការផ្លាស់ប្តូរ។ជាការពិតណាស់ ផែនទីរបស់យើងមិនទាន់បានឆ្លើយសំណួរដែលចាប់អារម្មណ៍បំផុតនោះទេ៖ តើ SARS-CoV-2 នឹងអភិវឌ្ឍភាពធន់នឹងអង្គបដិបក្ខទាំងនេះយ៉ាងទូលំទូលាយទេ?ប៉ុន្តែអ្វីដែលប្រាកដនោះគឺថា វាមានការព្រួយបារម្ភថាការផ្លាស់ប្តូររត់គេចខ្លួនជាច្រើនមានឥទ្ធិពលតិចតួចលើការបត់ RBD ឬភាពស្និទ្ធស្នាលនៃការទទួល ហើយវាមានការផ្លាស់ប្តូរកម្រិតទាបមួយចំនួនរួចហើយនៅក្នុងមេរោគដែលកំពុងចរាចរ។នៅទីបញ្ចប់ ចាំបាច់ត្រូវរង់ចាំ និងសង្កេតមើលថាតើការផ្លាស់ប្តូរ SARS-CoV-2 នឹងចម្លងអ្វីខ្លះ នៅពេលដែលវារីករាលដាលក្នុងចំណោមប្រជាជន។ការងាររបស់យើងនឹងជួយ "ការសង្កេត" ដោយពន្យល់ភ្លាមៗពីផលប៉ះពាល់នៃការផ្លាស់ប្តូរដែលត្រូវបានចាត់ថ្នាក់ដោយការឃ្លាំមើលហ្សែនមេរោគ។
នេះជាអត្ថបទបើកចំហដែលចែកចាយក្រោមលក្ខខណ្ឌនៃអាជ្ញាប័ណ្ណ Creative Commons Attribution License។អត្ថបទនេះអនុញ្ញាតឱ្យប្រើប្រាស់ដោយគ្មានការរឹតត្បិត ការចែកចាយ និងការផលិតឡើងវិញនៅក្នុងឧបករណ៍ផ្ទុកណាមួយក្រោមលក្ខខណ្ឌថាការងារដើមត្រូវបានលើកឡើងយ៉ាងត្រឹមត្រូវ។
ចំណាំ៖ យើងគ្រាន់តែស្នើឱ្យអ្នកផ្តល់អាសយដ្ឋានអ៊ីមែលរបស់អ្នកដើម្បីឱ្យអ្នកដែលអ្នកណែនាំទៅកាន់ទំព័រដឹងថាអ្នកចង់ឱ្យពួកគេឃើញអ៊ីមែល ហើយថាវាមិនមែនជាសារឥតបានការ។យើងនឹងមិនចាប់យកអាសយដ្ឋានអ៊ីមែលណាមួយឡើយ។
សំណួរនេះត្រូវបានប្រើដើម្បីសាកល្បងថាតើអ្នកជាអ្នកចូលមើល និងការពារការបញ្ជូនសារឥតបានការដោយស្វ័យប្រវត្តិ។
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
ផែនទីពេញលេញនៃការផ្លាស់ប្តូរ SARS-CoV-2 ដែលគេចផុតពីល្បាយអង្គបដិប្រាណ Regeneron monoclonal ជួយពន្យល់ពីការវិវត្តនៃមេរោគក្នុងការព្យាបាលអ្នកជំងឺ។
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
ផែនទីពេញលេញនៃការផ្លាស់ប្តូរ SARS-CoV-2 ដែលគេចផុតពីល្បាយអង្គបដិប្រាណ Regeneron monoclonal ជួយពន្យល់ពីការវិវត្តនៃមេរោគក្នុងការព្យាបាលអ្នកជំងឺ។
© 2021 សមាគមអាមេរិចសម្រាប់ការជឿនលឿននៃវិទ្យាសាស្ត្រ។រក្សារសិទ្ធគ្រប់យ៉ាង។AAAS គឺជាដៃគូរបស់ HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef និង COUNTER.Science ISSN 1095-9203។
ពេលវេលាផ្សាយ៖ កុម្ភៈ-២៤-២០២១