Бир нече антителолор COVID-19ду дарылоонун терапиясы катары колдонулууда же иштелип чыгууда.Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) катуу курч респиратордук синдромунун жаңы варианттарынын пайда болушу менен, алардын антитело терапиясына дагы эле сезгичтигин алдын ала билүү маанилүү.Старр жана башкалар.Ачыткы китепканасы колдонулду, ал SARS-CoV-2 рецепторлорун байланыштыруучу домендеги бардык мутацияларды камтыйт, алар кабыл алуучу рецептор менен байланышты үзгүлтүккө учуратпайт (ACE2) жана бул мутациялар үч негизги анти-SARS-CoVга кандай таасир этет? -2 антитело байланышы.Бул цифралар антителолорду бириктирүүдөн качкан мутацияларды, анын ичинде Regeneron антитело аралашмасындагы эки антителодон качкан жалгыз мутацияларды аныктайт.Бир антителодон качкан көптөгөн мутациялар адамдарда жайылып жатат.
Антителолор коронавирустун 2 (SARS-CoV-2) катуу курч респиратордук синдромун дарылоо үчүн потенциалдуу терапия болуп саналат, бирок вирус алардын коркунучунан кутулуу үчүн өнүгүп жатканы так эмес.Бул жерде биз SARS-CoV-2 рецепторун байланыштыруучу домендеги (RBD) бардык мутациялар REGN-COV2 коктейлинин LY-CoV016 антителосуна байланышына кандайча таасир этээрин картага түшүрөбүз.Бул толук карталар REGN-COV2 аралашмасынан толугу менен качкан аминокислота мутациясын көрсөттү, ал эки антителодон турган REGN10933 жана REGN10987 ар кандай структуралык эпитопторду бутага алган.Бул цифралар ошондой эле REGN-COV2 менен дарыланган туруктуу инфекциялуу пациенттерде жана in vitro вирустан качуу тандоосунда тандалган вирус мутацияларын аныктайт.Акыр-аягы, бул сандар бир антителодон качкан мутациялар SARS-CoV-2 штаммдарында мурунтан эле бар экенин көрсөтүп турат.Бул толук качуу карталары вирусту көзөмөлдөө учурунда байкалган мутациялардын кесепеттерин түшүндүрө алат.
Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) катуу курч респиратордук синдромду дарылоо үчүн антителолор иштелип чыгууда (1).Кээ бир башка вирустарга каршы антителолор оорулуу бейтаптарды дарылоодо тандалган вирус мутациялары (2, 3) же вирустун бүткүл тобуна туруштук берүү үчүн глобалдуу жайылган вирустук мутациялар аркылуу натыйжасыз болушу мүмкүн.Ошондуктан, SARS-CoV-2 мутацияларынын кайсынысы негизги антителолордон качып кутула аларын аныктоо, вируска байкоо жүргүзүү учурунда байкалган мутациялардын антитело терапиясынын натыйжалуулугуна кандай таасир тийгизерин баалоо үчүн абдан маанилүү.
Көпчүлүк алдыңкы анти-SARS-CoV-2 антителолору ангиотензинге айландыруучу фермент 2 (ACE2) рецепторуна байланыштыруучу вирустук рецепторду байланыштыруучу доменди (RBD) бутага алышат (5, 6).Жакында биз РБДнын бардык мутациялары анын функциясына жана антивирустук антителолор тарабынан таанууга кандай таасир этээрин картага түшүрүү үчүн терең мутацияларды сканерлөө ыкмасын иштеп чыктык (7, 8).Метод RBD мутанттарынын китепканасын түзүүнү, аларды ачыткы бетинде экспрессиялоону жана ар бир мутациянын RBD бүктөлүшүнө, ACE2 жакындыгына (титрлөө сериясында өлчөнөт) жана антителолордун байланышына кандай таасир этээрин сандык аныктоо үчүн флуоресценция менен активдештирилген клеткаларды сорттоо жана терең ырааттуулукту колдонууну камтыйт. (С1А сүрөт).Бул изилдөөдө биз 3819 мүмкүн болгон аминокислота мутациясынын 3804үн камтыган штрихкоддуу RBD варианттарынан турган (7) сүрөттөлгөн кайталануучу мутанттык китепкананы колдондук.Биздин китепкана эрте изоляцияланган Вухан-Ху-1дин RBD генетикалык фонунан даярдалган.Бир нече мутанттардын жыштыгы өсүп жатканына карабастан, алар дагы эле эң кеңири таралган RBD ырааттуулугун билдирет (9, 10).Биз RBD бүктөлүшүн жана ACE байланышын үзгүлтүккө учуратпаган 2034 мутациянын экөөсүн тарттык (7) REGN-COV2 коктейлинен (REGN10933 жана REGN10987) (11, 12) жана Эли Лиллинин LY-CoV016 рекомбинанттык формасы антитело антителолорду туташтыруу ыкмасына таасир этет (CB6 же JS016 деп да аталат) (13) (Figure S1B).REGN-COV2 жакында COVID-19 үчүн шашылыш түрдө колдонууга уруксат алды (14), ал эми LY-CoV016 учурда 3-фазалык клиникалык сыноолордон өтүп жатат (15).
[Glu406→Trp(E406W)] эки антителолордун аралашуусунан катуу качып кетти (Figure 1A).LY-CoV016 качуу картасы ошондой эле RBDдин ар кайсы жерлеринде көптөгөн качуу мутацияларын аныктады (Figure 1B).Кээ бир качуу мутациялары RBDдин ACE2 менен байланышуу же тиешелүү бүктөлгөн формада экспрессиялоо жөндөмүн начарлатышы мүмкүн болсо да, ачыткы көрсөтүлгөн RBD аркылуу терең мутацияны сканерлөөнүн мурунку өлчөөлөрүнө ылайык, көптөгөн функционалдык мутациялар бул функционалдык касиеттерге анча деле таасир этпейт же эч кандай таасир этпейт (7 ) (1-сүрөт, A жана В ACE2 жакындыгынын жоголушун билдирет, ал эми S2 сүрөтү RBD экспрессиясынын төмөндөшүн билдирет.
(A) REGN-COV2деги антителонун картасын түзүү.Сол жактагы сызык графиги RBDдеги ар бир сайттагы качууну көрсөтөт (ар бир сайттагы бардык мутациялардын суммасы).Оң жактагы логотип сүрөтү күчтүү качуу жайгашкан жерди көрсөтөт (кызгылт көк сызык).Ар бир тамганын бийиктиги аминокислота мутациясынын ортомчу болгон качуунун күчү менен пропорционалдуу жана ар бир мутация үчүн 1 "качуу упайы" толук качууга туура келет.Y огу шкаласы ар бир сап үчүн ар башка, ошондуктан, мисалы, E406W бардык REGN антителолорунан качат, бирок бул коктейлдер үчүн эң айкын, анткени аны жеке антителолордун башка качуу жерлери басып калган.Масштабталуучу версиясы үчүн S2, A жана B мутациялардын бүктөлгөн RBD экспрессиясына кандай таасир тийгизээри боюнча картаны түскө салуу үчүн колдонулат.S2, C жана D айлануучу вирус изоляттарында байкалган бардык мутациялар арасында ACE2 жакындыгына жана RBD экспрессиясына таасирин бөлүштүрүү үчүн колдонулат.(B) (A) көрсөтүлгөндөй, LY-CoV016 тартыңыз.(C) Нейтралдаштыруу анализиндеги негизги мутацияларды текшерүү үчүн спик-псевдотиптүү лентивируалдык бөлүкчөлөрдү колдонуңуз.Биз жүгүртүүдөгү SARS-CoV-2 изоляттарында (мисалы, N439K) көбүрөөк таасир этет же жогорку жыштыкта бар деп болжолдонгон мутацияларды текшерүүнү тандадык.Ар бир чекит D614G камтыган мутацияланбаган жапайы типтеги (WT) чокусуна салыштырмалуу мутациянын медианалык ингибитор концентрациясынын (IC50) эселенген өсүшүн билдирет.Көк сызык 1 WTге окшош нейтралдаштыруу эффектин, ал эми> 1 мааниси жогорулаган нейтралдаштыруу каршылыгын билдирет.Чекиттин түсү сиз картадан качкыңыз келеби же жокпу көрсөтөт.Чекиттер IC50 колдонулган суюлтуу сериясынан тышкары болгондуктан, бир нече өзгөртүү текшерилет (жогорку же төмөнкү чек).Көпчүлүк мутанттар эки нускада сыналат, ошондуктан эки пункт бар.Толук нейтралдаштыруу ийри сызыгы 2-сүрөттө көрсөтүлгөн. S3.Аминокислота калдыктарынын бир тамгадан турган аббревиатуралары төмөнкүчө: A, Ala;C, цистеин;D, Asp;E, Glu;F, Phe;Г, Гли;H, анын;I, Ile;K, лизин;Л, Лю;Метрополис Н, Ассен;P, Pro;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, триптофан;жана Y, Tyr.
Негизги мутациялардын антигендик таасирин текшерүү үчүн, биз паникулдун псевдотиптелген лентивируалдык бөлүкчөлөрүн колдонуу менен нейтралдаштыруу анализин жүргүздүк жана антитело менен байланыштыруучу качуу картасы менен нейтралдаштыруу анализинин ортосунда ырааттуулук бар экенин аныктадык (Figure 1C жана Figure S3).REGN-COV2 антитело картасынан күтүлгөндөй, 486-позициядагы мутация REGN10933 тарабынан гана нейтралдаштырылат, ал эми 439 жана 444-позициялардагы мутация REGN10987 тарабынан гана нейтралдаштырылган, ошондуктан бул мутациялар качып кутула албайт.Бирок E406W эки REGN-COV2 антителосунан качып кетти, ошондуктан ал аралашмадан да катуу качып кетти.Структуралык анализ жана вирустан качуу аркылуу Regeneron бир да аминокислота мутациясы коктейлдеги эки антителодон качып кутула албайт деп эсептейт (11, 12), бирок биздин толук карта E406W коктейлинен качуу мутациясын аныктайт.E406W REGN-COV2 антителосуна салыштырмалуу спецификалык түрдө таасир этет жана RBD функциясына олуттуу кийлигишпейт, анткени ал LY-CoV016 нейтралдаштыруу эффектин бир аз гана төмөндөтөт (1C-сүрөт) жана титирленген псевдотиптүү лентивирустук бөлүкчөлөрдүн титерин (сүрөт) S3F).
Биздин качуу картабыз антителолорду тандоодо вирустардын эволюциясына шайкеш келер-келбесин изилдөө үчүн, биз адегенде Regeneron вирусунун качуу тандоо экспериментинин маалыматтарын текшердик, анда экспрессия спикеси клетка маданиятында ар кандай REGN10933 везикулярынын катышуусунда өстүрүлгөн. стоматит вирусу (VSV), REGN10987 же REGN-COV2 коктейли (12).Бул иш REGN10933ден беш качуу мутациясын, REGN10987ден эки качуу мутациясын жана коктейлден эч кандай мутацияларды аныктады (2А-сүрөт).Бардык жети клетка маданияты тарабынан тандалган мутациялар биздин качуу картабызда баса белгиленет жана Ухань-Ху-1 RBD ырааттуулугунда жапайы типтеги кодондун бир нуклеотиддик өзгөрүшү да жеткиликтүү (Figure 2B), бул Concordance качууларынын ортосундагы айырманы көрсөтүп турат. клетка маданиятындагы антитело басымы астында вирустун эволюциясынын графиги.Белгилей кетчү нерсе, E406W бир нуклеотиддик өзгөрүүлөр менен кирүү мүмкүн эмес, бул эмне үчүн Regeneron коктейлинин тандоосу RBD бүктөлүшүнүн жана ACE2 жакындыгынын салыштырмалуу жакшы толеранттуулугуна карабастан, аны аныктай албасын түшүндүрүшү мүмкүн.
(A) Антителолор болгондо, Regeneron клетка культурасында вирус качуу мутацияларын тандоо үчүн VSV паникулунун псевдотипин колдонот (12).(B) Качуу диаграммасы, 1А-сүрөттө көрсөтүлгөндөй, бирок Ухань-Ху-1 ырааттуулугунда бир нуклеотиддик өзгөрүү аркылуу жеткиликтүү мутацияларды гана көрсөтөт.Боз эмес клетка культурасындагы мутацияларды (кызыл) жана инфекция жуккан бейтаптарды (көк) ) же экөөнү тең (кызгылт көк) көрсөтөт.Сүрөт S5 бул графиктерди көрсөтөт, алар мутациялардын ACE2 жакындыгына же RBD экспрессиясына кандай таасир этээри боюнча түстүү.(C) инфекциянын 145-күнүндө REGN-COV2 менен дарыланган пациенттерде RBD мутациясынын кинетикасы (кара чекиттүү тик сызык).E484A жана F486I ортосундагы байланыштын жыштыгы көбөйдү, бирок E484A биздин фигурадагы качуу мутациясы болбогондуктан, ал башка панелдерде көрсөтүлгөн эмес.Сүрөттү да караңыз.S4.(D) Клетка маданиятында жана инфекция жуккан пациенттерде пайда болгон качуу мутацияларына бир нуклеотид аркылуу жеткиликтүү жана качуу антителолору ACE2 жакындыгына эч кандай чоң чыгым алып келбейт [ачыткы дисплей ыкмасы менен өлчөнгөндөй (7)].Ар бир чекит мутация болуп саналат жана анын формасы жана түсү вирустун өсүшү учурунда ага кирүүгө жана тандоого болорун көрсөтүп турат.X огунун оң жагындагы көбүрөөк чекиттер антителолордун күчтүүрөөк качышын көрсөтөт;y огундагы жогорку чекиттер ACE2 жакындыгын көрсөтөт.
Escape Atlas адамдарга жуккан вирустардын эволюциясын талдай алаар-албасын аныктоо үчүн, биз COVID-19 Дарылоо диагнозу коюлгандан кийин 145-күнү REGN-COV2 алган туруктуу инфекцияланган иммунитети начар пациенттин терең секвенирлөө маалыматтарын изилдедик (16).Кеч дарылоо пациенттин вирустук популяциясында генетикалык ар түрдүүлүктү топтоо мүмкүнчүлүгүн берет, алардын айрымдары иммундук стресстен улам келип чыгышы мүмкүн, анткени пациент дарылоого чейин алсыз автонейтралдаштыруучу антитело реакциясына ээ (16).REGN-COV2 киргизилгенден кийин, RBDдеги беш аминокислота мутациясынын жыштыгы тез өзгөргөн (2C-сүрөт жана S4-сүрөт).Биздин качуу картабыз бул мутациялардын үчөө REGN10933 жана бирөө REGN10987 качып кеткенин көрсөттү (сүрөт 2B).Белгилей кетчү нерсе, антитело менен дарылоодон кийин бардык мутациялар белгиленген жерге көчүрүлгөн эмес.Тескерисинче, атаандаштыктын өсүшү жана төмөндөшү бар (2С-сүрөт).Бул үлгү башка вирустардын адаптациялык ээлеринин ички эволюциясында байкалган (17, 18), балким, генетикалык эркин жүрүүчү жана вирустук тукумдардын ортосундагы атаандаштыктан улам.Бул күчтөрдүн экөө тең туруктуу инфекциясы бар бейтаптарда роль ойнойт окшойт (2C-сүрөт жана S4C сүрөт): E484A (биздин диаграммада качуу мутация эмес) жана F486I (REGN10933 качуу) дарылоодон кийин эркин жүрүү жана N440D алып жүрүүчү вирустун тукумдары жана Q493K (тиешелүүлүгүнө жараша REGN10987 жана REGN10933 качкан) адегенде REGN10933 качуу мутанты Y489H менен атаандашкан, андан кийин E484A жана F486I жана Q493K ташыган тукум менен атаандашкан.
REGN-COV2 менен дарыланган бейтаптардагы төрт качуу мутациясынын үчөө Regeneron вирусунун клетка маданиятын тандоодо аныкталган эмес (сүрөт 2B), бул толук картанын артыкчылыгын көрсөтөт.Вирусту тандоо толук эмес, анткени алар ошол клетка маданиятынын экспериментинде туш келди тандалган мутацияларды гана аныктай алышат.Тескерисинче, толук карта бардык мутацияларга түшүндүрмө берет, алар дарылоого байланышпаган себептерден улам келип чыккан мутацияларды камтышы мүмкүн, бирок антитело байланышына кокустан таасир этет.
Албетте, вирустардын эволюциясына функционалдык чектөөлөр жана антителолордон качуу басымы таасир этет.Клетка культурасында тандалган мутациялар жана пациенттер ар дайым төмөнкү критерийлерге жооп беришет: алар антитело менен байланышпайт, бир нуклеотиддик өзгөрүү аркылуу кире алышат жана ACE2 жакындыгы аз же такыр жок [ачыткыларды сканерлөөчү өлчөө RBD аркылуу көрсөтүлгөн мурунку терең мутациялар аркылуу (7) )] (2D-сүрөт жана S5-сүрөт).Ошондуктан, мутациялардын RBDдин негизги биохимиялык фенотиптерине (мисалы, ACE жана антитело менен байланышы) кандай таасир этээринин толук картасы вирустун эволюциясынын мүмкүн болуучу жолдорун баалоо үчүн колдонулушу мүмкүн.Эскертүү: эпистатикалык өз ара аракеттенүүдөн улам вирустук иммунитет жана дары-дармектердин качып кетишинде байкалгандай, эволюциялык узак убакыт аралыгында мутацияларга толеранттуулук мейкиндиги өзгөрүшү мүмкүн (19-21).
Толук карта бизге жүгүртүүдөгү SARS-CoV-2деги бар качуу мутацияларын баалоого мүмкүндүк берет.Биз 2021-жылдын 11-январына карата адамдан алынган бардык SARS-CoV-2 ырааттуулугун текшерип, көп сандагы RBD мутациялары бир же бир нече антителодон качып кеткенин аныктадык (3-сүрөт).Бирок, ырааттуулуктун >0,1%да болгон жалгыз качуу мутациясы REGN10933 качуу мутанты Y453F [ырааттуулуктун 0,3%;караңыз (12)], REGN10987 качуу мутант N439K [ырааттуулуктун 1,7%;1C жана (22) сүрөттү караңыз], Жана LY-CoV016 качуу мутациясынын K417N (0,1% ырааттуулугу; ошондой эле 1C сүрөтүн караңыз).Y453F Нидерланды жана Дания норка чарбалар менен байланышкан көз карандысыз очоктору менен байланышкан (23, 24);норка ырааттуулугу кээде F486L (24) сыяктуу башка качуу мутацияларын камтыганын белгилей кетүү керек.N439K Европада абдан популярдуу жана Европадагы Шотландия менен Ирландиядан келген ырааттуулуктун чоң бөлүгүн түзөт (22, 25).K417N биринчи жолу Түштүк Африкада табылган B.1.351 тукумунда бар (10).Учурдагы тынчсыздандырган дагы бир мутация N501Y болуп саналат, ал B.1.351 жана ошондой эле алгач Улуу Британияда аныкталган B.1.1.7 линиясында бар (9).Биздин карта N501Y REGN-COV2 антителосуна эч кандай таасир этпей турганын көрсөтүп турат, бирок LY-CoV016га орточо гана таасир этет (3-сүрөт).
Ар бир антитело же антитело айкалышы үчүн, 2021-жылдын 11-январына карата, GISAIDдеги (26) адам тарабынан алынган 317,866 жогорку сапаттагы SARS-CoV-2 ырааттуулугунун арасында, ар бир мутация үчүн качуу упайынын жана анын жыштыгынын ортосундагы байланыш.Белгиленген.REGN-COV2 коктейлинин E406W качуу мутациясы Вухан-Ху-1 RBD ырааттуулугунда бир нече нуклеотиддик өзгөрүүлөрдү талап кылат жана GISAID ырааттуулугунда байкалган эмес.E406 калдыгынын башка мутациялары (E406Q жана E406D) төмөн жыштыктагы саноодо байкалган, бирок бул мутант аминокислоталар W.
Күтүлгөндөй, качуу мутациялары адатта антитело-RBD интерфейсинде пайда болот.Бирок кайсы мутациялардын качууга ортомчу болоорун алдын ала айтуу үчүн бир гана түзүлүш жетишсиз.Мисалы, LY-CoV016 өзүнүн оор жана жеңил чынжырларын ACE2 туташтыргыч бети менен капталган кенен эпитоп менен байланыштыруу үчүн колдонот, бирок качуу процесси оор чынжырдын толукталышын аныктоочу аймактагы RBD калдыктарындагы мутацияларды камтыйт (Figure 4A жана Figure S6, E G).Ал эми REGN10933 жана REGN10987ден качуулар негизинен антителолордун оор жана жеңил чынжырларынын интерфейсинде жайгашкан RBD калдыктарында болгон (4А-сүрөт жана S6-сүрөт, A-D).REGN-COV2 аралашмасынан качкан E406W мутация антитело менен байланышпаган калдыктарда пайда болгон (4-сүрөт, А жана В).E406 структуралык жактан LY-CoV016га жакыныраак болсо да (4B-сүрөт жана S6H сүрөтү), E406W мутациясынын антителолорго таасири азыраак болот (1-сүрөт, В жана С), бул белгилүү бир узак аралыктагы структуралык механизм REGNге каршы экенин көрсөтүп турат. - COV2 антителосу (сүрөт S6I).Жыйынтыктап айтканда, антителолор менен байланышта болгон RBD калдыктарындагы мутациялар дайыма эле качууга ортомчулук кыла бербейт жана кээ бир олуттуу качуу мутациялары антителолор менен байланышпаган калдыктарда пайда болот (Figure 4B жана Figure S6, D жана G).
(A) антитело менен байланышкан RBD структурасында болжолдонгон качуу диаграммасы.[REGN10933 жана REGN10987: Протеиндер базасы (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].Антителолордун оор жана жеңил чынжырларынын өзгөрүлмө домендери көк мультфильмдер катары көрсөтүлөт, ал эми РБД бетиндеги түс бул жерде мутация аркылуу качуунун күчүн көрсөтөт (ак - качуунун жок экенин, ал эми кызыл - эң күчтүүсүн көрсөтөт. антитело же аралашманын качуу аймагы).Функционалдык түрдө мутацияланбаган сайттар боз түстө.(B) Ар бир антитело үчүн сайтты тике антитело контакты (антителонун 4Å чегинде суутек эмес атомдор), проксималдык антитело (4 - 8Å) же дисталдык антитело (> 8Å) катары классификациялаңыз.Ар бир чекит качуу (кызыл) же качпаган (кара) болуп бөлүнгөн сайтты билдирет.Боз сызык сызык сайтты качуу же качуу эмес деп классификациялоо үчүн колдонулган критикалык маанини билдирет (маалымат үчүн, Материалдарды жана методдорду караңыз).Кызыл жана кара сандар ар бир категориядагы канча сайт качып кеткенин же качпаганын көрсөтөт.
Бул изилдөөдө биз SARS-CoV-2ге каршы үч негизги антителодон качкан мутацияларды толугу менен картага түшүрдүк.Бул карталар качуу мутацияларынын мурунку мүнөздөмөсү толук эмес экенин көрсөтүп турат.REGN-COV2 коктейлиндеги эки антителодон кутула турган бир да аминокислота мутациялары аныкталган эмес жана алар коктейл менен дарыланган туруктуу инфекциялык бейтаптардын көпчүлүгүн аныктай элек.мутация.Албетте, биздин карта эң актуалдуу суроого жооп бере элек: SARS-CoV-2 бул антителолорго кеңири каршылык көрсөтөбү?Бирок анык нерсе, мынчалык көп качуу мутациялары RBD бүктөлүшүнө же рецепторлордун жакындыгына анча деле таасир этпейт жана циркуляциядагы вирустарда төмөнкү деңгээлдеги мутациялар бар экени тынчсыздандырат.Акыр-аягы, SARS-CoV-2 калк арасында тараганда кандай мутацияларды жугузарын күтүү жана байкоо керек.Биздин ишибиз вирустук геномдун байкоосу боюнча классификацияланган мутациялардын таасирин дароо түшүндүрүп, "байкоо жүргүзүүгө" жардам берет.
Бул Creative Commons Attribution License шарттарына ылайык таратылган ачык кирүү макаласы.Макала эч кандай чектөөсүз колдонууга, жайылтууга жана кайра чыгарууга уруксат берет, эгерде оригиналдуу чыгарма туура келтирилген болсо.
Эскертүү: Биз сизден электрондук почта дарегиңизди көрсөтүүнү гана суранабыз, андыктан сиз баракчага сунуштаган адам сиздин электрондук катты көрүүнү каалап жатканыңызды жана ал спам эмес экенин билиши үчүн.Биз эч кандай электрондук почта даректерин басып албайт.
Бул суроо сиздин конок экениңизди текшерүү жана автоматтык түрдө спам жөнөтүүнү алдын алуу үчүн колдонулат.
Тайлер Н.Старр, Эллисон Дж.Грини, Амин Аддетия, Уильям В. Ханнон, Маниш К. Чоудхари (Маниш С. Чоудхари), Адам С. Дингес (Адам С.
Regeneron моноклоналдык антитело аралашмасынан качкан SARS-CoV-2 мутацияларынын толук картасы бейтаптарды дарылоодо вирустун эволюциясын түшүндүрүүгө жардам берет.
Тайлер Н.Старр, Эллисон Дж.Грини, Амин Аддетия, Уильям В. Ханнон, Маниш К. Чоудхари (Маниш С. Чоудхари), Адам С. Дингес (Адам С.
Regeneron моноклоналдык антитело аралашмасынан качкан SARS-CoV-2 мутацияларынын толук картасы бейтаптарды дарылоодо вирустун эволюциясын түшүндүрүүгө жардам берет.
©2021 Илимди өнүктүрүү боюнча Америка Ассоциациясы.Бардык укуктар корголгон.AAAS HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef жана COUNTER.Science ISSN 1095-9203 өнөктөшү.
Посттун убактысы: 24-февраль, 2021-жыл