Verschidde Antikörper si scho benotzt oder ënner Entwécklung als Therapien fir d'Behandlung vum COVID-19.Mat der Entstoe vun neie Varianten vum schwéieren akuten respiratoresche Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ass et wichteg virauszesoen ob se nach ëmmer ufälleg sinn fir Antikörpertherapie.Starr et al.Eng Hefbibliothéik gouf benotzt, déi all Mutatiounen am SARS-CoV-2 Rezeptor bindend Domain ofdeckt, déi d'Bindung un den Host Rezeptor (ACE2) net staark stéieren, a Kaart wéi dës Mutatiounen déi dräi beaflossen. -2 Antikörperbindung.Dës Figuren identifizéieren Mutatiounen déi Antikörperbindung entkommen, dorënner eenzel Mutatiounen déi déi zwee Antikörper an der Regeneron Antikörpermix entkommen.Vill Mutatiounen, déi en eenzegen Antikörper entkommen, verbreet sech bei Mënschen.
Antikörper sinn eng potenziell Therapie fir d'Behandlung vu schwéieren akuten respiratoreschen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), awer et ass net kloer datt de Virus sech entwéckelt fir hire Risiko z'entkommen.Hei kartéiere mir wéi all Mutatiounen am SARS-CoV-2 Rezeptor bindend Domain (RBD) d'Bindung vum REGN-COV2 Cocktail un den Antikörper LY-CoV016 beaflossen.Dës komplett Kaarten hunn eng Aminosaier Mutatioun opgedeckt, déi d'REGN-COV2 Mëschung komplett entzéien, déi aus zwee Antikörper REGN10933 an REGN10987 besteet, déi verschidde strukturell Epitope zielen.Dës Zuelen identifizéieren och Virusmutatiounen ausgewielt an persistent infizéiert Patienten behandelt mat REGN-COV2 a wärend der In vitro Virus Flucht Selektioun.Schlussendlech verroden dës Zuelen datt Mutatiounen déi en eenzegen Antikörper entkommen, scho präsent sinn an zirkuléierend SARS-CoV-2 Stämme.Dës komplett Fluchtkaarten kënnen d'Konsequenze vu Mutatiounen erklären, déi während der Virusiwwerwaachung observéiert ginn.
Antikörper ginn entwéckelt fir schwéieren akuten respiratoresche Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1) ze behandelen.Antikörper géint verschidden aner Viren kënnen net effikass gemaach ginn duerch Virusmutatiounen, déi während der Behandlung vun infizéierte Patienten ausgewielt ginn (2, 3) oder virale Mutatiounen, déi sech weltwäit verbreet hunn, fir Resistenz géint déi ganz Virusklade ze ginn.Dofir ass d'Bestëmmung vu wéi eng SARS-CoV-2 Mutatiounen Schlëssel Antikörper kënne flüchten ass kritesch fir ze bewäerten wéi Mutatiounen observéiert wärend Virusiwwerwaachung d'Effektivitéit vun der Antikörpertherapie beaflossen.
Déi meescht féierend Anti-SARS-CoV-2 Antikörper zielen de virale Rezeptor Bindungsdomän (RBD), wat d'Bindung un den Angiotensin konvertéierend Enzym 2 (ACE2) Rezeptor vermëttelt (5, 6).Viru kuerzem hu mir eng déif Mutatiounsscannungsmethod entwéckelt fir ze kartéieren wéi all Mutatiounen vu RBD seng Funktioun an d'Unerkennung vun antiviralen Antikörper beaflossen (7, 8).D'Method ëmfaasst eng Bibliothéik vu RBD Mutanten ze kreéieren, se op der Uewerfläch vun der Hef auszedrécken, a fluoreszenz-aktivéiert Zellsortéierung an déif Sequenzéierung ze benotzen fir ze quantifizéieren wéi all Mutatioun RBD Folding, ACE2 Affinitéit (gemooss an enger Titratiounsserie) an Antikörperbindung beaflosst. (Bild S1A).An dëser Etude hu mir déi repetitive mutante Bibliothéik benotzt, déi am (7 beschriwwen ass), déi aus barcoded RBD Varianten besteet, déi 3804 vun den 3819 méiglechen Aminosaier Mutatiounen ofdecken.Eis Bibliothéik gouf aus dem RBD geneteschen Hannergrond vum fréien Isolat Wuhan-Hu-1 virbereet.Och wann d'Frequenz vu verschiddene Mutanten eropgeet, representéieren se ëmmer nach déi heefegst RBD Sequenzen (9, 10).Mir hunn zwee vun 2034 Mutatiounen gezeechent, déi d'RBD-Klappung an d'ACE-Bindung net staark stéieren (7) wéi de REGN-COV2 Cocktail (REGN10933 an REGN10987) (11, 12) an dem Eli Lilly's LY-CoV016 passéiert D'rekombinant Form vun der Antikörper beaflosst d'Methode fir Antikörper ze binden (och CB6 oder JS016 genannt) (13) (Figur S1B).REGN-COV2 gouf viru kuerzem eng Noutverbrauchsautorisatioun fir COVID-19 ausgezeechent (14), wärend LY-CoV016 am Moment Phase 3 klinesch Studien amgaang ass (15).
[Glu406 → Trp (E406W)] entkomm staark der Mëschung vun zwee antibodies (Dorënner 1A).D'Flüchtlingskaart vum LY-CoV016 huet och vill Fluchtmutatiounen op verschiddene Site am RBD opgedeckt (Dorënner 1B).Och wann e puer Fluchtmutatiounen d'Fäegkeet vum RBD behënnere kënnen un ACE2 ze binden oder auszedrécken an enger entspriechender gefalteter Form, laut fréiere Miessunge vun der Tiefmutatiounsscanning mat Hef-afgezeechent RBD, hu vill funktionell Mutatiounen wéineg oder keen Effekt op dës funktionell Eegeschafte (7 ) (Dorënner 1, A a B duerstellt de Verloscht vun ACE2 Affinitéit, iwwerdeems Figur S2 duerstellt der Ofsenkung vun RBD Ausdrock.
(A) Kartéierung vum Antikörper am REGN-COV2.D'Linn Grafik op der lénker Säit weist d'Flucht op all Site am RBD (d'Zomm vun all Mutatiounen op all Site).D'Logobild op der rietser weist déi staark Fluchtplaz (violett ënnersträichen).D'Héicht vun all Bréif ass proportional zu der Stäerkt vun der Flucht vermëttelt vun der Aminosaier Mutatioun, an e "Escape Score" vun 1 fir all Mutatioun entsprécht engem komplette Flucht.D'Y-Achs Skala ass anescht fir all Zeil, sou, zum Beispill, E406W entkommt all REGN Antikörper, awer et ass am meeschte offensichtlech fir Cocktailer well et iwwerwältegt ass vun den anere Fluchtplazen vun eenzelne Antikörper.Fir déi skalierbar Versioun, S2, A a B, gi benotzt fir d'Kaart ze faarwen duerch wéi Mutatiounen den Ausdrock vu gefalteten RBD beaflossen.S2, C an D gi benotzt fir den Afloss op ACE2 Affinitéit a RBD Ausdrock tëscht all Mutatiounen ze verdeelen, déi an zirkuléierende Virusisolaten observéiert ginn.(B) Wéi an (A) gewisen, molen LY-CoV016.(C) Benotzt spike-pseudotypéiert lentiviral Partikel fir Schlësselmutatiounen am Neutraliséierungsassay z'iwwerpréiwen.Mir hu gewielt d'Mutatiounen z'iwwerpréiwen, déi virausgesot ginn e méi groussen Impakt ze hunn oder op enger héijer Frequenz an SARS-CoV-2 Isolaten (wéi N439K) an der Zirkulatioun existéieren.All Punkt duerstellt d'falsch Erhéijung vun der median inhibitory Konzentratioun (IC50) vun der Mutatioun relativ zu der Héichpunkt vun der unmutated Wild-Typ (WT) mat D614G.Déi blo gestreckt Linn 1 representéiert en Neutraliséierungseffekt ähnlech wéi WT, an e Wäert> 1 stellt eng erhéicht Neutraliséierungsresistenz duer.D'Faarf vum Punkt weist op, ob Dir vun der Kaart wëllt flüchten.D'Punkte weisen datt well den IC50 ausserhalb vun der benotzter Verdünnungsserie ass, gëtt d'Multiple Ännerung gepréift (iewescht oder ënnescht Limit).Déi meescht Mutanten ginn an Duplikat getest, also ginn et zwee Punkten.Déi komplett Neutraliséierungskurve gëtt an der Figur 2. S3 gewisen.D'One-Bréif Ofkierzungen vun Aminosauerreschter sinn wéi follegt: A, Ala;C, Cystein;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, seng;ech, Ile;K, Lysin;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;Q, Ginn;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, Tryptophan;an Y, Tyr.
Fir den antigeneschen Effekt vu Schlësselmutatiounen z'iwwerpréiwen, hu mir en Neutraliséierungsassay mat Panik pseudotypéiert lentiviral Partikel gemaach, a fonnt datt et eng Konsistenz tëscht der Antikörper bindender Fluchtkaart an der Neutraliséierungsassay war (Dorënner 1C a Figur S3).Wéi erwaart vun der REGN-COV2 Antikörperkaart, gëtt d'Mutatioun op der Positioun 486 nëmmen duerch REGN10933 neutraliséiert, während d'Mutatioun op Positiounen 439 an 444 nëmmen duerch REGN10987 neutraliséiert ass, sou datt dës Mutatiounen net entkommen kënnen.Awer den E406W huet déi zwee REGN-COV2 Antikörper entkomm, sou datt et och d'Mëschung staark entkomm ass.Duerch strukturell Analyse a Virus Flucht Selektioun, mengt Regeneron datt keng eenzeg Aminosaier Mutatioun déi zwee Antikörper am Cocktail entkommen kann (11, 12), awer eis komplett Kaart identifizéiert E406W als Cocktail Flucht Mutatioun.E406W beaflosst den REGN-COV2 Antikörper op eng relativ spezifesch Manéier, a stéiert net eescht mat der Funktioun vum RBD, well et nëmmen e bëssen den Neutraliséierungseffekt vum LY-CoV016 (Figure 1C) reduzéiert an den Titer vu spiked pseudotypéiert lentiviral Partikelen (Figure) S3F).
Fir ze entdecken ob eis Fluchtkaart mat der Evolutioun vu Viren ënner Antikörper Selektioun konsequent ass, hu mir als éischt d'Donnéeë vum Regeneron Virus Flucht Selektiounsexperiment iwwerpréift, an deem den Ausdrock Spike an der Zellkultur an der Präsenz vun all REGN10933 gewuess ass. stomatitis Virus (VSV), REGN10987 oder REGN-COV2 Cocktail (12).Dës Aarbecht identifizéiert fënnef Auswee Mutatiounen aus REGN10933, zwee Flucht Mutatiounen aus REGN10987, a keng Mutatiounen aus Cocktail (Dorënner 2A).D'Mutatiounen, déi vun alle siwen Zellkulturen ausgewielt ginn, ginn an eiser Fluchtkaart beliicht, an d'Single-Nukleotid-Ännerung vum Wild-Typ Codon an der Wuhan-Hu-1 RBD Sequenz ass och zougänglech (Figure 2B), wat den Ënnerscheed tëscht Flucht Konkordanz beweist. Grafik a Virusevolutioun ënner Antikörperdruck an der Zellkultur.Et ass derwäert ze bemierken datt E406W net duerch eenzel Nukleotidännerungen zougänglech ass, wat erkläre kann firwat d'Regeneron Cocktail Selektioun et net identifizéiere kann trotz der relativ gutt Toleranz vu RBD Folding an ACE2 Affinitéit.
(A) An der Präsenz vun Antikörper benotzt Regeneron Panik Pseudotyp VSV fir Virusflüchtungsmutatiounen an der Zellkultur ze wielen (12).(B) D'Escape Diagramm, wéi an der Figur 1A gewisen, awer weist nëmmen d'Mutatiounen zougänglech duerch eng eenzeg Nukleotidännerung an der Wuhan-Hu-1 Sequenz.Net-gro weist Mutatiounen an der Zellkultur (rout), an infizéierte Patienten (blo) ), oder béid (violett).Figur S5 weist dës Grafiken, déi faarweg sinn wéi Mutatiounen d'ACE2 Affinitéit oder RBD Ausdrock beaflossen.(C) Kinetik vun der RBD Mutatioun bei Patienten behandelt mat REGN-COV2 am 145th Dag vun der Infektioun (schwaarz gestippelt vertikal Linn).D'Frequenz vun der Verknëppung tëscht E484A an F486I ass eropgaang, awer well E484A keng Fluchtmutatioun an eiser Figur ass, gëtt se net an anere Panelen gewisen.Kuckt och Figur.S4.(D) D'Escape Mutatiounen, déi an der Zellkultur an infizéierte Patienten optrieden, sinn zougänglech vun engem eenzegen Nukleotid, an d'Bindung vun Flucht Antikörper verursaacht keng grouss Käschte fir d'ACE2 Affinitéit [wéi gemooss vun der Hef Display Method (7)].All Punkt ass eng Mutatioun, a seng Form a Faarf weisen ob et kann zougänglech a gewielt ginn wärend dem Viruswachstum.Déi méi riets Punkten op der x-Achs weisen op méi staark Antikörperbindende Flucht;déi méi héich Punkten op der Y-Achs weisen méi héich ACE2 Affinitéit un.
Fir ze bestëmmen ob Escape Atlas d'Evolutioun vu Virussen analyséiere kann, déi d'Mënschen infizéieren, hu mir déif Sequenzéierungsdaten vun engem persistent infizéierte immunokompromiséierte Patient ënnersicht, deen REGN-COV2 um 145. Dag no der Diagnostik vun der COVID-19 Behandlung kritt huet (16).Spéit Behandlung erlaabt der viraler Bevëlkerung vum Patient genetesch Diversitéit ze accumuléieren, e puer vun deenen kann duerch Immunstress gedriwwe ginn, well de Patient eng schwaach autoneutraliséierend Antikörperreaktioun virun der Behandlung huet (16).No der Verwaltung vu REGN-COV2 huet d'Frequenz vu fënnef Aminosaier Mutatiounen am RBD séier geännert (Dorënner 2C a Figur S4).Eis Fluchtkaart huet gewisen datt dräi vun dësen Mutatiounen REGN10933 entkommen an eent REGN10987 (Dorënner 2B).Et ass derwäert ze bemierken datt no der Antikörperbehandlung net all Mutatiounen op de fixe Site transferéiert goufen.Am Géigendeel, et gëtt den Opstieg an de Fall vun der Konkurrenz (Figur 2C).Dëst Muster gouf an der interner Evolutioun vun den adaptiven Hosten vun anere Viren (17, 18) observéiert, méiglecherweis wéinst der Konkurrenz tëscht genetescher Fräizäit a viraler Linnen.Béid vun dëse Kräfte schéngen eng Roll bei Patienten mat persistent Infektioun ze spillen (Dorënner 2C an Figur S4C): E484A (net eng Fluchtmutatioun an eisem Diagramm) an F486I (Entkommen REGN10933) Fräizäit no der Behandlung, a Viruslinnen déi N440D droen. Q493K (Entkommen REGN10987 respektiv REGN10933) huet fir d'éischt mat REGN10933 Fluchtmutant Y489H konkurréiert, an huet dann mat der Lineage konkurréiert, déi E484A an F486I an Q493K droen.
Dräi vun de véier Fluchtmutatiounen bei Patienten, déi mat REGN-COV2 behandelt goufen, goufen net an der Regeneron-Viruszellkulturauswiel (Dorënner 2B) identifizéiert, wat de Virdeel vun der kompletter Kaart illustréiert.Virusauswiel ass onkomplett well se nëmmen Mutatiounen identifizéieren, déi zoufälleg an deem bestëmmten Zellkulturexperiment ausgewielt ginn.Am Géigendeel, déi komplett Kaart annotéiert all Mutatiounen, déi Mutatiounen enthalen, déi aus Grënn verursaacht sinn, déi net mat der Behandlung verbonne sinn, awer zoufälleg d'Antikörperbindung beaflossen.
Natierlech gëtt d'Evolutioun vu Viren duerch funktionell Aschränkungen an Drock beaflosst fir Antikörper z'evitéieren.D'Mutatiounen an d'Patienten, déi an der Zellkultur ausgewielt ginn, entspriechen ëmmer de folgende Kritären: si entkommen Antikörperbindung, kënnen duerch eng eenzeg Nukleotid Ännerung erakommen, an hu wéineg oder guer keng Käschte fir d'ACE2 Affinitéit [duerch déi vireg déif Mutatiounen ugewisen mat Hef Scannen Messung RBD (7 )] (Dorënner 2D an Figur S5).Dofir kann eng komplett Kaart vu wéi Mutatiounen Schlëssel biochemesch Phänotypen vu RBD (wéi ACE an Antikörperbindung) beaflossen fir méiglech Weeër fir Virusevolutioun ze bewäerten.Ee Viraussetzung ass datt an engem längeren evolutiven Zäitraum, wéi an der viraler Immunitéit an der Drogenflücht observéiert gëtt, wéinst epistateschen Interaktiounen, den Toleranzraum fir Mutatiounen ännere kann (19-21).
Déi komplett Kaart erlaabt eis déi existent Fluchtmutatiounen an der zirkuléierender SARS-CoV-2 ze evaluéieren.Mir hunn all verfügbar mënschlech ofgeleet SARS-CoV-2 Sequenzen vum 11. Januar 2021 iwwerpréift a fonnt datt eng grouss Zuel vu RBD Mutatiounen een oder méi Antikörper entkomm sinn (Figur 3).Wéi och ëmmer, déi eenzeg Fluchtmutatioun präsent an> 0,1% vun der Sequenz ass REGN10933 Fluchtmutant Y453F [0,3% vun der Sequenz;gesinn (12)], REGN10987 Fluchtweeër mutant N439K [1,7% vun der Haaptrei;gesinn Dorënner 1C an (22)], An LY-CoV016 Fluchtweeër Mutatioun K417N (0,1% Haaptrei; gesinn och Dorënner 1C).Y453F ass mat onofhängegen Ausbrieche verbonne mat Nerzfarmen an Holland an Dänemark (23, 24);Et ass derwäert ze notéieren datt d'Nerzsequenz selwer heiansdo aner Fluchmutatiounen enthält, wéi F486L (24).N439K ass ganz populär an Europa, a mécht e groussen Deel vun der Sequenz aus Schottland an Irland an Europa (22, 25).K417N existéiert an der B.1.351-Linage déi fir d'éischt a Südafrika entdeckt gouf (10).Eng aner Mutatioun vun der aktueller Suerg ass N501Y, déi am B.1.351 präsent ass an och an der B.1.1.7 Lineage ursprénglech am UK identifizéiert (9).Eis Kaart weist datt N501Y keen Effekt op REGN-COV2 Antikörper huet, awer nëmmen moderéiert Effekt op LY-CoV016 (Dorënner 3).
Fir all Antikörper oder Antikörperkombinatioun, ab dem 11. Januar 2021, ënner den 317,866 héichqualitativen mënschlech ofgeleet SARS-CoV-2 Sequenzen op GISAID (26), d'Relatioun tëscht der Fluchscore fir all Mutatioun a seng Frequenz.Et ass markéiert.D'REGN-COV2 Cocktail Flucht Mutatioun E406W erfuerdert multiple Nukleotidännerungen an der Wuhan-Hu-1 RBD Sequenz, a gëtt net an der GISAID Sequenz observéiert.Aner Mutatiounen vum Rescht E406 (E406Q an E406D) goufen mat niddereg Frequenz zielen observéiert, mä dës mutant Aminosaier Saieren sinn net eenzel Nukleotid Mutatiounen wäit ewech W.
Wéi erwaart, geschéien Flucht Mutatiounen normalerweis am Antikörper-RBD Interface.Wéi och ëmmer, Struktur eleng ass net genuch fir virauszesoen wéi eng Mutatiounen Flucht vermëttelen.Zum Beispill benotzt LY-CoV016 seng schwéier a liicht Ketten fir un eng breet Epitop ze binden, déi d'ACE2 bindend Uewerfläch iwwerlappt, awer de Fluchprozess involvéiert Mutatiounen a RBD Reschter an der schwéierer Kette Komplementaritéitsbestëmmungsregioun (Figur 4A a Figur S6, E bis G).Am Géigesaz, Fluchtweeër aus REGN10933 an REGN10987 haaptsächlech geschitt op der RBD Reschter um Interface vun antibody schwéier a Liicht Ketten gestapelt (Dorënner 4A an Dorënner S6, A bis D).D'E406W Mutatioun, déi aus der REGN-COV2 Mëschung entkomm ass, ass bei Reschter geschitt, déi net a Kontakt mat entweder Antikörper waren (Dorënner 4, A a B).Och wann E406 strukturell méi no bei LY-CoV016 ass (Dorënner 4B a Figur S6H), huet d'E406W Mutatioun e vill méi klengen Effekt op den Antikörper (Dorënner 1, B an C), wat beweist datt de spezifesche laangfristeg strukturelle Mechanismus anti-REGN ass - COV2 Antikörper (Figur S6I).Zesummegefaasst, Mutatiounen bei RBD Reschter a Kontakt mat Antikörper vermëttelen net ëmmer Flucht, an e puer bedeitend Fluchtmutatiounen geschéien bei Reschter net a Kontakt mat Antikörper (Dorënner 4B a Figur S6, D a G).
(A) De Fluchdiagramm projizéiert op der RBD Struktur gebonnen vum Antikörper.[REGN10933 an REGN10987: Protein Datebank (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].Déi variabel Beräicher vun de schwéieren a liichte Ketten vum Antikörper ginn als blo Cartoons ugewisen, an d'Faarf op der Uewerfläch vum RBD weist d'Kraaft vun der mutatiounsmediéierter Flucht op dësem Site un (wäiss weist keng Flucht un, a rout weist de stäerkste un. Fluchtplaz vum Antikörper oder der Mëschung).Siten déi net funktionell mutéiert sinn, gi grau eraus.(B) Fir all Antikörper, klasséiert de Site als direkten Antikörperkontakt (net Waasserstoffatome bannent 4Å vum Antikörper), proximalen Antikörper (4 bis 8Å) oder distale Antikörper (> 8Å).All Punkt duerstellt engem Site, ënnerdeelt an Flucht (rout) oder Net-Flüchtling (schwaarz).Déi gro gestreckt Linn duerstellt de kritesche Wäert benotzt fir de Site als Flucht oder Net-Entkommen ze klassifizéieren (fir Detailer, kuckt Material a Methoden).Déi rout a schwaarz Zuelen uginn wéivill Siten an all Kategorie Fluchtweeër oder unescaped sinn.
An dëser Etude hu mir d'Mutatiounen komplett kartéiert, déi déi dräi grouss Anti-SARS-CoV-2 Antikörper evitéieren.Dës Kaarten weisen datt déi vireg Charakteriséierung vu Fluchmutatiounen onkomplett ass.Weder eenzel Aminosaier Mutatiounen, déi déi zwee Antikörper am REGN-COV2 Cocktail entkommen kënnen, goufen identifizéiert, nach hunn se d'Majoritéit vun de persistent Infektiounspatienten identifizéiert, déi mam Cocktail behandelt goufen.mutatioun.Natierlech huet eis Kaart nach net déi dréngendst Fro geäntwert: Wäert SARS-CoV-2 extensiv Resistenz géint dës Antikörper entwéckelen?Awer wat sécher ass, ass datt et beonrouegend ass datt sou vill Fluchtmutatiounen wéineg Effekt op RBD Klappt oder Rezeptor Affinitéit hunn, an et gi schonn e puer niddereg-Niveau Mutatiounen an zirkuléierende Virussen.Um Enn ass et néideg ze waarden an ze beobachten wéi eng Mutatiounen SARS-CoV-2 iwwerdroe wann et sech ënner der Bevëlkerung verbreet.Eis Aarbecht hëlleft "Observatioun" andeems se direkt den Impakt vun Mutatiounen erklären, klasséiert duerch viral Genom Iwwerwaachung.
Dëst ass en Open Access Artikel verdeelt ënner de Bedéngungen vun der Creative Commons Attribution License.Den Artikel erlaabt onbeschränkt Notzung, Verdeelung a Reproduktioun an all Medium ënner der Bedingung datt d'Original Wierk richteg zitéiert ass.
Bemierkung: Mir froen Iech nëmmen Är E-Mailadress unzeginn, sou datt déi Persoun déi Dir op d'Säit recommandéiert weess datt Dir wëllt datt se d'E-Mail gesinn an datt et kee Spam ass.Mir wäerten keng E-Mail Adressen erfaassen.
Dës Fro gëtt benotzt fir ze testen ob Dir e Besucher sidd an automatesch Spam Soumissioun ze verhënneren.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Déi komplett Kaart vun SARS-CoV-2 Mutatiounen déi der Regeneron monoklonal Antikörpermëschung entkommen hëlleft d'Evolutioun vum Virus bei der Behandlung vu Patienten z'erklären.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Déi komplett Kaart vun SARS-CoV-2 Mutatiounen déi der Regeneron monoklonal Antikörpermëschung entkommen hëlleft d'Evolutioun vum Virus bei der Behandlung vu Patienten z'erklären.
©2021 American Association for the Advancement of Science.all Rechter reservéiert.AAAS ass e Partner vun HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef a COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
Post Zäit: 24. Februar 2021