COVID-19 ചികിത്സിക്കാൻ ഉപയോഗിക്കുന്ന ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്ന വൈറൽ മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ പ്രാദേശികവൽക്കരണം

COVID-19 ചികിത്സയ്‌ക്കുള്ള ചികിത്സയായി നിരവധി ആന്റിബോഡികൾ ഇതിനകം ഉപയോഗത്തിലോ വികസനത്തിലോ ആണ്.കടുത്ത അക്യൂട്ട് റെസ്പിറേറ്ററി സിൻഡ്രോം കൊറോണ വൈറസ് 2 (SARS-CoV-2) ന്റെ പുതിയ വകഭേദങ്ങളുടെ ആവിർഭാവത്തോടെ, അവ ഇപ്പോഴും ആന്റിബോഡി തെറാപ്പിക്ക് വിധേയമാകുമോ എന്ന് പ്രവചിക്കേണ്ടത് പ്രധാനമാണ്.സ്റ്റാർ തുടങ്ങിയവർ.ഒരു യീസ്റ്റ് ലൈബ്രറി ഉപയോഗിച്ചു, അത് SARS-CoV-2 റിസപ്റ്റർ ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്‌നിലെ എല്ലാ മ്യൂട്ടേഷനുകളും ഉൾക്കൊള്ളുന്നു, അത് ഹോസ്റ്റ് റിസപ്റ്ററിലേക്കുള്ള (ACE2) ബൈൻഡിംഗിനെ ശക്തമായി തടസ്സപ്പെടുത്തില്ല, കൂടാതെ ഈ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മൂന്ന് പ്രധാന SARS-CoV-നെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നു എന്ന് മാപ്പ് ചെയ്യുന്നു. -2 ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗ്.ഈ കണക്കുകൾ ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ തിരിച്ചറിയുന്നു, റെജെനെറോൺ ആന്റിബോഡി മിശ്രിതത്തിലെ രണ്ട് ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്ന സിംഗിൾ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഉൾപ്പെടെ.ഒരൊറ്റ ആന്റിബോഡിയിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്ന നിരവധി മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മനുഷ്യരിൽ പടരുന്നു.
കടുത്ത അക്യൂട്ട് റെസ്പിറേറ്ററി സിൻഡ്രോം കൊറോണ വൈറസ് 2 (SARS-CoV-2) ചികിത്സയ്ക്കുള്ള ഒരു സാധ്യതയുള്ള ചികിത്സയാണ് ആന്റിബോഡികൾ, എന്നാൽ അവയുടെ അപകടസാധ്യതയിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്നതിനാണ് വൈറസ് വികസിക്കുന്നതെന്ന് വ്യക്തമല്ല.SARS-CoV-2 റിസപ്റ്റർ ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്‌നിലെ (RBD) എല്ലാ മ്യൂട്ടേഷനുകളും LY-CoV016 എന്ന ആന്റിബോഡിയുമായി REGN-COV2 കോക്‌ടെയിലിനെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ മാപ്പ് ചെയ്യുന്നു.ഈ സമ്പൂർണ്ണ ഭൂപടങ്ങൾ REGN-COV2 മിശ്രിതത്തെ പൂർണ്ണമായും ഒഴിവാക്കുന്ന ഒരു അമിനോ ആസിഡ് മ്യൂട്ടേഷൻ വെളിപ്പെടുത്തി, ഇത് വ്യത്യസ്ത ഘടനാപരമായ എപ്പിറ്റോപ്പുകളെ ലക്ഷ്യമിടുന്ന REGN10933, REGN10987 എന്നീ രണ്ട് ആന്റിബോഡികൾ ചേർന്നതാണ്.ഈ കണക്കുകൾ REGN-COV2 ഉപയോഗിച്ച് സ്ഥിരമായി രോഗബാധിതരായ രോഗികളിലും ഇൻ വിട്രോ വൈറസ് രക്ഷപ്പെടൽ തിരഞ്ഞെടുക്കുന്ന സമയത്തും തിരഞ്ഞെടുത്ത വൈറസ് മ്യൂട്ടേഷനുകളും തിരിച്ചറിയുന്നു.അവസാനമായി, ഈ കണക്കുകൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നത് ഒരൊറ്റ ആന്റിബോഡിയിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ SARS-CoV-2 സ്‌ട്രെയിനുകളിൽ ഇതിനകം തന്നെ ഉണ്ടെന്നാണ്.ഈ പൂർണ്ണമായ രക്ഷപ്പെടൽ മാപ്പുകൾക്ക് വൈറസ് നിരീക്ഷണ സമയത്ത് നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ അനന്തരഫലങ്ങൾ വിശദീകരിക്കാൻ കഴിയും.
കടുത്ത അക്യൂട്ട് റെസ്പിറേറ്ററി സിൻഡ്രോം കൊറോണ വൈറസ് 2 (SARS-CoV-2) (1) ചികിത്സിക്കുന്നതിനായി ആന്റിബോഡികൾ വികസിപ്പിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുന്നു.രോഗബാധിതരായ രോഗികളുടെ (2, 3) ചികിത്സയ്ക്കിടെ തിരഞ്ഞെടുത്ത വൈറസ് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ അല്ലെങ്കിൽ മുഴുവൻ വൈറസ് ക്ലേഡിനും പ്രതിരോധം നൽകാൻ ആഗോളതലത്തിൽ വ്യാപിച്ച വൈറൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ വഴി മറ്റ് ചില വൈറസുകൾക്കെതിരായ ആന്റിബോഡികൾ ഫലപ്രദമല്ലാതാക്കും.അതിനാൽ, വൈറസ് നിരീക്ഷണ സമയത്ത് നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ആന്റിബോഡി തെറാപ്പിയുടെ ഫലപ്രാപ്തിയെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നുവെന്ന് വിലയിരുത്തുന്നതിന് ഏത് SARS-CoV-2 മ്യൂട്ടേഷനുകൾക്ക് പ്രധാന ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടാനാകുമെന്ന് നിർണ്ണയിക്കുന്നത് വളരെ പ്രധാനമാണ്.
ആൻജിയോടെൻസിൻ കൺവേർട്ടിംഗ് എൻസൈം 2 (ACE2) റിസപ്റ്ററുമായി (5, 6) ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന വൈറൽ റിസപ്റ്റർ ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്‌നിനെ (RBD) മിക്ക മുൻനിര SARS-CoV-2 ആന്റിബോഡികളും ലക്ഷ്യമിടുന്നു.RBD-യുടെ എല്ലാ മ്യൂട്ടേഷനുകളും ആൻറിവൈറൽ ആൻറിബോഡികൾ (7, 8) വഴി അതിന്റെ പ്രവർത്തനത്തെയും തിരിച്ചറിയലിനെയും എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നുവെന്ന് മാപ്പ് ചെയ്യുന്നതിനായി ഞങ്ങൾ അടുത്തിടെ ഒരു ആഴത്തിലുള്ള മ്യൂട്ടേഷൻ സ്കാനിംഗ് രീതി വികസിപ്പിച്ചെടുത്തിട്ടുണ്ട് (7, 8).RBD മ്യൂട്ടന്റുകളുടെ ഒരു ലൈബ്രറി സൃഷ്ടിക്കുക, അവയെ യീസ്റ്റിന്റെ ഉപരിതലത്തിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുക, ഓരോ മ്യൂട്ടേഷനും RBD ഫോൾഡിംഗ്, ACE2 അഫിനിറ്റി (ഒരു ടൈറ്ററേഷൻ ശ്രേണിയിൽ അളക്കുന്നത്), ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗ് എന്നിവയെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നു എന്ന് കണക്കാക്കാൻ ഫ്ലൂറസെൻസ്-ആക്ടിവേറ്റഡ് സെൽ സോർട്ടിംഗും ഡീപ് സീക്വൻസിംഗും ഉപയോഗിക്കുന്നത് ഈ രീതിയിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. (ചിത്രം S1A).ഈ പഠനത്തിൽ, സാധ്യമായ 3819 അമിനോ ആസിഡ് മ്യൂട്ടേഷനുകളിൽ 3804 എണ്ണം ഉൾക്കൊള്ളുന്ന ബാർകോഡ് ചെയ്ത RBD വേരിയന്റുകൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്ന (7) ൽ വിവരിച്ച ആവർത്തിച്ചുള്ള മ്യൂട്ടന്റ് ലൈബ്രറി ഞങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ചു.ആദ്യകാല ഒറ്റപ്പെട്ട വുഹാൻ-ഹു-1-ന്റെ RBD ജനിതക പശ്ചാത്തലത്തിൽ നിന്നാണ് ഞങ്ങളുടെ ലൈബ്രറി തയ്യാറാക്കിയത്.നിരവധി മ്യൂട്ടന്റുകളുടെ ആവൃത്തി വർദ്ധിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, അവ ഇപ്പോഴും ഏറ്റവും സാധാരണമായ RBD സീക്വൻസുകളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു (9, 10).RBD ഫോൾഡിംഗിനെയും ACE ബൈൻഡിംഗിനെയും ശക്തമായി തടസ്സപ്പെടുത്താത്ത 2034 മ്യൂട്ടേഷനുകളിൽ രണ്ടെണ്ണം ഞങ്ങൾ വരച്ചു (7) REGN-COV2 കോക്ടെയ്ൽ (REGN10933, REGN10987) (11, 12), എലി ലില്ലിയുടെ LY-CoV016 ന്റെ റീകോംബിനന്റ് ഫോം എന്നിവ എങ്ങനെ കൈമാറാം ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗ് ആന്റിബോഡിയെ ബാധിക്കുന്നു (CB6 അല്ലെങ്കിൽ JS016 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു) (13) (ചിത്രം S1B).REGN-COV2 ന് അടുത്തിടെ COVID-19 (14) ന് അടിയന്തര ഉപയോഗ അംഗീകാരം ലഭിച്ചു, അതേസമയം LY-CoV016 നിലവിൽ മൂന്നാം ഘട്ട ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലുകൾക്ക് വിധേയമാണ് (15).
[Glu406→Trp(E406W)] രണ്ട് ആന്റിബോഡികളുടെ മിശ്രിതത്തിൽ നിന്ന് ശക്തമായി രക്ഷപ്പെട്ടു (ചിത്രം 1A).LY-CoV016-ന്റെ എസ്‌കേപ്പ് മാപ്പ് RBD-യിലെ വ്യത്യസ്‌ത സൈറ്റുകളിൽ പല എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷനുകളും വെളിപ്പെടുത്തി (ചിത്രം 1B).യീസ്റ്റ്-പ്രദർശിപ്പിച്ച RBD ഉപയോഗിച്ച് ആഴത്തിലുള്ള മ്യൂട്ടേഷൻ സ്കാനിംഗിന്റെ മുൻ അളവുകൾ അനുസരിച്ച്, ചില രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ACE2 ലേക്ക് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനോ ഉചിതമായ രീതിയിൽ മടക്കിയ രൂപത്തിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതിനോ RBD യുടെ കഴിവിനെ തടസ്സപ്പെടുത്തുമെങ്കിലും, പല പ്രവർത്തനപരമായ മ്യൂട്ടേഷനുകളും ഈ പ്രവർത്തന സവിശേഷതകളിൽ കാര്യമായ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നില്ല (7. ) (ചിത്രം 1, A, B എന്നിവ ACE2 അഫിനിറ്റിയുടെ നഷ്ടത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു, അതേസമയം ചിത്രം S2 RBD എക്സ്പ്രഷനിലെ കുറവിനെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു.
(A) REGN-COV2-ൽ ആന്റിബോഡിയുടെ മാപ്പിംഗ്.ഇടതുവശത്തുള്ള ലൈൻ ഗ്രാഫ് RBD-യിലെ ഓരോ സൈറ്റിലെയും രക്ഷപ്പെടൽ കാണിക്കുന്നു (ഓരോ സൈറ്റിലെയും എല്ലാ മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെയും ആകെത്തുക).വലതുവശത്തുള്ള ലോഗോ ഇമേജ് ശക്തമായ രക്ഷപ്പെടൽ ലൊക്കേഷൻ കാണിക്കുന്നു (പർപ്പിൾ അടിവര).ഓരോ അക്ഷരത്തിന്റെയും ഉയരം അമിനോ ആസിഡ് മ്യൂട്ടേഷൻ വഴിയുള്ള രക്ഷപ്പെടലിന്റെ ശക്തിക്ക് ആനുപാതികമാണ്, കൂടാതെ ഓരോ മ്യൂട്ടേഷനും 1 എന്ന "എസ്‌കേപ്പ് സ്കോർ" പൂർണ്ണമായ രക്ഷപ്പെടലുമായി യോജിക്കുന്നു.ഓരോ വരിയിലും y-ആക്സിസ് സ്കെയിൽ വ്യത്യസ്തമാണ്, അതിനാൽ, ഉദാഹരണത്തിന്, E406W എല്ലാ REGN ആൻറിബോഡികളിൽ നിന്നും രക്ഷപ്പെടുന്നു, എന്നാൽ കോക്ടെയിലുകൾക്ക് ഇത് വളരെ വ്യക്തമാണ്, കാരണം വ്യക്തിഗത ആന്റിബോഡികളുടെ മറ്റ് എസ്കേപ്പ് സൈറ്റുകളാൽ അത് അതിരുകടന്നതാണ്.സ്കെയിലബിൾ പതിപ്പിന്, S2, A, B എന്നിവ, മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മടക്കിയ RBD യുടെ പ്രകടനത്തെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നു എന്നതിന്റെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ മാപ്പിന് നിറം നൽകാൻ ഉപയോഗിക്കുന്നു.എസിഇ2 അഫിനിറ്റിയിലും ആർബിഡി എക്‌സ്‌പ്രഷനിലും സ്വാധീനം ചെലുത്താൻ S2, C, D എന്നിവ ഉപയോഗിക്കുന്നു.(B) (A) ൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്നതുപോലെ, LY-CoV016 വരയ്ക്കുക.(സി) ന്യൂട്രലൈസേഷൻ അസെയിലെ പ്രധാന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ പരിശോധിക്കാൻ സ്പൈക്ക്-സ്യൂഡോടൈപ്പ് ചെയ്ത ലെന്റിവൈറൽ കണികകൾ ഉപയോഗിക്കുക.സർക്കുലേഷനിലെ SARS-CoV-2 ഐസൊലേറ്റുകളിൽ (N439K പോലുള്ളവ) കൂടുതൽ സ്വാധീനം ചെലുത്തുമെന്ന് പ്രവചിക്കപ്പെട്ടതോ ഉയർന്ന ഫ്രീക്വൻസിയിൽ നിലനിൽക്കുന്നതോ ആയ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ പരിശോധിക്കാൻ ഞങ്ങൾ തിരഞ്ഞെടുത്തു.ഓരോ പോയിന്റും D614G അടങ്ങിയ അൺമ്യൂട്ടേറ്റഡ് വൈൽഡ്-ടൈപ്പിന്റെ (WT) കൊടുമുടിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മ്യൂട്ടേഷന്റെ മീഡിയൻ ഇൻഹിബിറ്ററി കോൺസൺട്രേഷന്റെ (IC50) മടങ്ങ് വർദ്ധനവിനെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു.ബ്ലൂ ഡാഷ്ഡ് ലൈൻ 1 ഡബ്ല്യുടിക്ക് സമാനമായ ന്യൂട്രലൈസേഷൻ ഇഫക്റ്റിനെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു, കൂടാതെ ഒരു മൂല്യം> 1 വർദ്ധിച്ച ന്യൂട്രലൈസേഷൻ പ്രതിരോധത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു.നിങ്ങൾ മാപ്പിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടാൻ ആഗ്രഹിക്കുന്നുണ്ടോ എന്ന് ഡോട്ടിന്റെ നിറം സൂചിപ്പിക്കുന്നു.ഡോട്ടുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, IC50 ഉപയോഗിച്ച ഡില്യൂഷൻ സീരീസിന് പുറത്തായതിനാൽ, ഒന്നിലധികം മാറ്റം പരിശോധിച്ചു (മുകളിലോ താഴെയോ പരിധി).മിക്ക മ്യൂട്ടന്റുകളും ഡ്യൂപ്ലിക്കേറ്റിൽ പരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു, അതിനാൽ രണ്ട് പോയിന്റുകൾ ഉണ്ട്.പൂർണ്ണമായ ന്യൂട്രലൈസേഷൻ കർവ് ചിത്രം 2. S3-ൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്നു.അമിനോ ആസിഡ് അവശിഷ്ടങ്ങളുടെ ഒറ്റ-അക്ഷരത്തിന്റെ ചുരുക്കെഴുത്തുകൾ ഇപ്രകാരമാണ്: A, Ala;സി, സിസ്റ്റൈൻ;D, Asp;ഇ, ഗ്ലു;എഫ്, ഫേ;ജി, ഗ്ലൈ;H, അവന്റെ;ഞാൻ, ഐൽ;കെ, ലൈസിൻ;എൽ, ലിയു;മെട്രോപോളിസ് എൻ, അസെൻ;പി, പ്രോ;Q, Gln;ആർ, ആർഗ്;എസ്, സെർ;ടി, Thr;വി, വാൽ;W, ട്രിപ്റ്റോഫാൻ;വൈ, ടൈർ.
കീ മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ ആന്റിജനിക് പ്രഭാവം പരിശോധിക്കുന്നതിനായി, പാനിക്കിൾ സ്യൂഡോടൈപ്പ് ചെയ്ത ലെന്റിവൈറൽ കണികകൾ ഉപയോഗിച്ച് ഞങ്ങൾ ഒരു ന്യൂട്രലൈസേഷൻ പരിശോധന നടത്തി, ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗ് എസ്‌കേപ്പ് മാപ്പും ന്യൂട്രലൈസേഷൻ അസെയും തമ്മിൽ സ്ഥിരതയുണ്ടെന്ന് കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 1 സി, ചിത്രം എസ് 3).REGN-COV2 ആന്റിബോഡി മാപ്പിൽ നിന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കുന്നത് പോലെ, 486 ലെ മ്യൂട്ടേഷൻ REGN10933 വഴി മാത്രമേ ന്യൂട്രലൈസ് ചെയ്യപ്പെടുകയുള്ളൂ, അതേസമയം 439, 444 സ്ഥാനങ്ങളിലെ മ്യൂട്ടേഷൻ REGN10987 വഴി മാത്രമേ നിർവീര്യമാക്കൂ, അതിനാൽ ഈ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ രക്ഷപ്പെടില്ല.എന്നാൽ E406W രണ്ട് REGN-COV2 ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെട്ടു, അതിനാൽ ഇത് മിശ്രിതത്തിൽ നിന്ന് ശക്തമായി രക്ഷപ്പെട്ടു.ഘടനാപരമായ വിശകലനത്തിലൂടെയും വൈറസ് രക്ഷപ്പെടൽ തിരഞ്ഞെടുപ്പിലൂടെയും, കോക്‌ടെയിലിലെ (11, 12) രണ്ട് ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് ഒരൊറ്റ അമിനോ ആസിഡ് മ്യൂട്ടേഷനും രക്ഷപ്പെടില്ലെന്ന് റെജെനെറോൺ വിശ്വസിക്കുന്നു, എന്നാൽ ഞങ്ങളുടെ സമ്പൂർണ്ണ ഭൂപടം E406W-നെ ഒരു കോക്ടെയ്‌ൽ എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷനായി തിരിച്ചറിയുന്നു.E406W താരതമ്യേന നിർദ്ദിഷ്ട രീതിയിൽ REGN-COV2 ആന്റിബോഡിയെ ബാധിക്കുന്നു, മാത്രമല്ല RBD യുടെ പ്രവർത്തനത്തെ ഗൗരവമായി ബാധിക്കുകയുമില്ല, കാരണം ഇത് LY-CoV016 (ചിത്രം 1C) ന്റെ ന്യൂട്രലൈസേഷൻ ഫലത്തെയും സ്പൈക്ക്ഡ് സ്യൂഡോടൈപ്പ് ലെന്റിവൈറൽ കണങ്ങളുടെ ടൈറ്ററിനെയും ചെറുതായി കുറയ്ക്കുന്നു (ചിത്രം S3F).
ആന്റിബോഡി തിരഞ്ഞെടുപ്പിന് കീഴിലുള്ള വൈറസുകളുടെ പരിണാമവുമായി ഞങ്ങളുടെ എസ്‌കേപ്പ് മാപ്പ് പൊരുത്തപ്പെടുന്നുണ്ടോ എന്ന് പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിന്, ഞങ്ങൾ ആദ്യം റീജെനറോൺ വൈറസ് എസ്‌കേപ്പ് സെലക്ഷൻ പരീക്ഷണത്തിന്റെ ഡാറ്റ പരിശോധിച്ചു, അതിൽ ഏതെങ്കിലും REGN10933 ന്റെ സാന്നിധ്യത്തിൽ സെൽ കൾച്ചറിൽ എക്‌സ്‌പ്രഷൻ സ്പൈക്ക് വളർന്നു. സ്റ്റോമാറ്റിറ്റിസ് വൈറസ് (VSV), REGN10987 അല്ലെങ്കിൽ REGN-COV2 കോക്ടെയ്ൽ (12).ഈ കൃതി REGN10933-ൽ നിന്നുള്ള അഞ്ച് രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകളും REGN10987-ൽ നിന്നുള്ള രണ്ട് രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകളും കോക്ടെയ്‌ലിൽ നിന്നുള്ള മ്യൂട്ടേഷനുകളും തിരിച്ചറിഞ്ഞു (ചിത്രം 2A).ഏഴ് സെൽ കൾച്ചറുകളും തിരഞ്ഞെടുത്ത മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഞങ്ങളുടെ എസ്‌കേപ്പ് മാപ്പിൽ ഹൈലൈറ്റ് ചെയ്‌തിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ വുഹാൻ-ഹു-1 ആർബിഡി ശ്രേണിയിലെ വൈൽഡ്-ടൈപ്പ് കോഡണിന്റെ സിംഗിൾ-ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് മാറ്റവും ആക്‌സസ് ചെയ്യാവുന്നതാണ് (ചിത്രം 2 ബി), എസ്‌കേപ്പ് കോൺകോർഡൻസ് തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസം സൂചിപ്പിക്കുന്നു. സെൽ കൾച്ചറിലെ ആന്റിബോഡി സമ്മർദ്ദത്തിൻ കീഴിലുള്ള ഗ്രാഫും വൈറസ് പരിണാമവും.സിംഗിൾ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് മാറ്റങ്ങളാൽ E406W ആക്‌സസ് ചെയ്യാൻ കഴിയില്ല എന്നത് ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതാണ്, RBD ഫോൾഡിംഗിന്റെയും ACE2 അഫിനിറ്റിയുടെയും താരതമ്യേന നല്ല സഹിഷ്ണുത ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും Regeneron കോക്‌ടെയിൽ തിരഞ്ഞെടുപ്പിന് അത് തിരിച്ചറിയാൻ കഴിയാത്തത് എന്തുകൊണ്ടാണെന്ന് ഇത് വിശദീകരിച്ചേക്കാം.
(എ) ആന്റിബോഡികളുടെ സാന്നിധ്യത്തിൽ, സെൽ കൾച്ചറിലെ വൈറസ് രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ തിരഞ്ഞെടുക്കുന്നതിന് റെജെനറോൺ പാനിക്കിൾ സ്യൂഡോടൈപ്പ് വിഎസ്വി ഉപയോഗിക്കുന്നു (12).(B) ചിത്രം 1A-ൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്നതുപോലെ രക്ഷപ്പെടൽ ഡയഗ്രം, എന്നാൽ വുഹാൻ-ഹു-1 ശ്രേണിയിലെ ഒരൊറ്റ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് മാറ്റത്തിലൂടെ ആക്‌സസ് ചെയ്യാവുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മാത്രമേ കാണിക്കൂ.കോശ സംസ്ക്കാരം (ചുവപ്പ്), രോഗബാധിതരായ രോഗികൾ (നീല) ), അല്ലെങ്കിൽ രണ്ടും (പർപ്പിൾ) എന്നിവയിലെ മ്യൂട്ടേഷനുകളെ നോൺ-ഗ്രേ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.ചിത്രം S5 ഈ ഗ്രാഫുകൾ കാണിക്കുന്നു, അവ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ACE2 അഫിനിറ്റിയെ അല്ലെങ്കിൽ RBD എക്സ്പ്രഷനെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നു എന്നതിന്റെ നിറമുള്ളതാണ്.(C) അണുബാധയുടെ 145-ാം ദിവസത്തിൽ REGN-COV2 ചികിത്സിച്ച രോഗികളിൽ RBD മ്യൂട്ടേഷന്റെ ചലനാത്മകത (കറുത്ത ഡോട്ടുള്ള ലംബ രേഖ).E484A, F486I എന്നിവ തമ്മിലുള്ള ബന്ധത്തിന്റെ ആവൃത്തി വർദ്ധിച്ചു, എന്നാൽ E484A ഞങ്ങളുടെ ചിത്രത്തിൽ ഒരു രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷൻ അല്ലാത്തതിനാൽ, മറ്റ് പാനലുകളിൽ ഇത് കാണിക്കില്ല.ചിത്രം കൂടി കാണുക.S4.(D) സെൽ കൾച്ചറിലും രോഗബാധിതരായ രോഗികളിലും സംഭവിക്കുന്ന രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഒരൊറ്റ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് വഴി ആക്‌സസ് ചെയ്യാവുന്നതാണ്, കൂടാതെ എസ്‌കേപ്പ് ആന്റിബോഡികളുടെ ബൈൻഡിംഗ് ACE2 അഫിനിറ്റിക്ക് വലിയ ചിലവ് ഉണ്ടാക്കില്ല [യീസ്റ്റ് ഡിസ്‌പ്ലേ രീതി (7) പ്രകാരം അളക്കുന്നത്).ഓരോ പോയിന്റും ഒരു മ്യൂട്ടേഷനാണ്, വൈറസ് വളർച്ചയുടെ സമയത്ത് അത് ആക്‌സസ് ചെയ്യാനും തിരഞ്ഞെടുക്കാനും കഴിയുമോ എന്ന് അതിന്റെ ആകൃതിയും നിറവും സൂചിപ്പിക്കുന്നു.x-അക്ഷത്തിൽ കൂടുതൽ വലതുവശത്തുള്ള പോയിന്റുകൾ ശക്തമായ ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗ് എസ്കേപ്പിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു;y-അക്ഷത്തിലെ ഉയർന്ന പോയിന്റുകൾ ഉയർന്ന ACE2 ബന്ധത്തെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
എസ്‌കേപ്പ് അറ്റ്‌ലസിന് മനുഷ്യരെ ബാധിക്കുന്ന വൈറസുകളുടെ പരിണാമം വിശകലനം ചെയ്യാൻ കഴിയുമോ എന്ന് നിർണ്ണയിക്കാൻ, COVID-19 ചികിത്സയുടെ (16) രോഗനിർണയത്തിന് ശേഷം 145-ാം ദിവസം REGN-COV2 സ്വീകരിച്ച സ്ഥിരമായി രോഗബാധിതനായ ഒരു പ്രതിരോധശേഷി കുറഞ്ഞ രോഗിയിൽ നിന്നുള്ള ഡീപ് സീക്വൻസിങ് ഡാറ്റ ഞങ്ങൾ പരിശോധിച്ചു.വൈകിയുള്ള ചികിത്സ രോഗിയുടെ വൈറൽ ജനസംഖ്യയെ ജനിതക വൈവിധ്യം ശേഖരിക്കാൻ അനുവദിക്കുന്നു, അവയിൽ ചിലത് രോഗപ്രതിരോധ സമ്മർദ്ദത്താൽ നയിക്കപ്പെടാം, കാരണം ചികിത്സയ്ക്ക് മുമ്പ് രോഗിക്ക് ദുർബലമായ സ്വയം ന്യൂട്രലൈസിംഗ് ആന്റിബോഡി പ്രതികരണമുണ്ട് (16).REGN-COV2 അഡ്മിനിസ്ട്രേഷന് ശേഷം, RBD-യിലെ അഞ്ച് അമിനോ ആസിഡ് മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ ആവൃത്തി അതിവേഗം മാറി (ചിത്രം 2C, ചിത്രം S4).ഈ മ്യൂട്ടേഷനുകളിൽ മൂന്നെണ്ണം REGN10933-ൽ നിന്നും ഒരെണ്ണം REGN10987-ൽ നിന്നും രക്ഷപ്പെട്ടതായി ഞങ്ങളുടെ രക്ഷപ്പെടൽ മാപ്പ് കാണിച്ചു (ചിത്രം 2B).ആന്റിബോഡി ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം, എല്ലാ മ്യൂട്ടേഷനുകളും നിശ്ചിത സൈറ്റിലേക്ക് മാറ്റിയിട്ടില്ല എന്നത് ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതാണ്.നേരെമറിച്ച്, മത്സരത്തിന്റെ ഉയർച്ചയും തകർച്ചയും ഉണ്ട് (ചിത്രം 2 സി).മറ്റ് വൈറസുകളുടെ (17, 18) അഡാപ്റ്റീവ് ഹോസ്റ്റുകളുടെ ആന്തരിക പരിണാമത്തിൽ ഈ പാറ്റേൺ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, ഒരുപക്ഷേ ജനിതക ഫ്രീ-റൈഡിംഗും വൈറൽ ലൈനേജുകളും തമ്മിലുള്ള മത്സരം മൂലമാകാം.സ്ഥിരമായ അണുബാധയുള്ള രോഗികളിൽ ഈ രണ്ട് ശക്തികളും ഒരു പങ്കുവഹിക്കുന്നതായി തോന്നുന്നു (ചിത്രം 2C, ചിത്രം S4C): E484A (ഞങ്ങളുടെ ഡയഗ്രാമിൽ ഒരു രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനല്ല) കൂടാതെ F486I (എസ്കേപ്പ് REGN10933) ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം ഫ്രീ റൈഡിംഗ്, കൂടാതെ N440D വഹിക്കുന്ന വൈറസ് വംശജരും Q493K (യഥാക്രമം REGN10987, REGN10933 എന്നിവയിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്നു) ആദ്യം REGN10933 എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടന്റ് Y489H-മായി മത്സരിച്ചു, തുടർന്ന് E484A, F486I, Q493K എന്നിവ വഹിക്കുന്ന ലൈനേജുമായി മത്സരിച്ചു.
REGN-COV2 ചികിത്സിച്ച രോഗികളിലെ നാല് രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകളിൽ മൂന്നെണ്ണം Regeneron ന്റെ വൈറസ് സെൽ കൾച്ചർ സെലക്ഷനിൽ (ചിത്രം 2B) തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടില്ല, ഇത് പൂർണ്ണമായ ഭൂപടത്തിന്റെ പ്രയോജനം വ്യക്തമാക്കുന്നു.പ്രത്യേക സെൽ കൾച്ചർ പരീക്ഷണത്തിൽ ക്രമരഹിതമായി തിരഞ്ഞെടുത്ത ഏതെങ്കിലും മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മാത്രമേ അവർക്ക് തിരിച്ചറിയാൻ കഴിയൂ എന്നതിനാൽ വൈറസ് തിരഞ്ഞെടുപ്പ് അപൂർണ്ണമാണ്.നേരെമറിച്ച്, പൂർണ്ണമായ മാപ്പ് എല്ലാ മ്യൂട്ടേഷനുകളും വ്യാഖ്യാനിക്കുന്നു, അതിൽ ചികിത്സയുമായി ബന്ധമില്ലാത്ത കാരണങ്ങളാൽ ഉണ്ടാകുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഉൾപ്പെടാം, പക്ഷേ അബദ്ധത്തിൽ ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗിനെ ബാധിക്കും.
തീർച്ചയായും, വൈറസുകളുടെ പരിണാമം പ്രവർത്തനപരമായ പരിമിതികളും ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് ഒഴിഞ്ഞുമാറാനുള്ള സമ്മർദ്ദവും ബാധിക്കുന്നു.സെൽ കൾച്ചറിൽ തിരഞ്ഞെടുക്കപ്പെട്ട മ്യൂട്ടേഷനുകളും രോഗികളും എല്ലായ്‌പ്പോഴും ഇനിപ്പറയുന്ന മാനദണ്ഡങ്ങൾ പാലിക്കുന്നു: അവ ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്നു, ഒരൊറ്റ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് മാറ്റത്തിലൂടെ പ്രവേശിക്കാം, കൂടാതെ ACE2 അഫിനിറ്റിക്ക് കുറച്ച് അല്ലെങ്കിൽ ചിലവ് ഇല്ല [യീസ്റ്റ് സ്കാനിംഗ് മെഷർമെന്റ് RBD (7) ഉപയോഗിച്ച് പ്രദർശിപ്പിച്ച ആഴത്തിലുള്ള മ്യൂട്ടേഷനുകളിലൂടെ. )] (ചിത്രം 2D, ചിത്രം S5).അതിനാൽ, വൈറസ് പരിണാമത്തിനുള്ള സാധ്യമായ പാതകൾ വിലയിരുത്തുന്നതിന് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ RBD യുടെ (ACE, ആന്റിബോഡി ബൈൻഡിംഗ് പോലുള്ളവ) പ്രധാന ബയോകെമിക്കൽ ഫിനോടൈപ്പുകളെ എങ്ങനെ ബാധിക്കുന്നു എന്നതിന്റെ പൂർണ്ണമായ മാപ്പ് ഉപയോഗിക്കാം.വൈറൽ പ്രതിരോധശേഷിയിലും മയക്കുമരുന്ന് രക്ഷപ്പെടലിലും നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നതുപോലെ, എപ്പിസ്റ്റാറ്റിക് ഇടപെടലുകൾ കാരണം, മ്യൂട്ടേഷനുകൾക്കുള്ള ടോളറൻസ് സ്പേസ് മാറിയേക്കാം എന്നതാണ് ഒരു മുന്നറിയിപ്പ് (19-21).
പ്രചരിക്കുന്ന SARS-CoV-2-ൽ നിലവിലുള്ള രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ വിലയിരുത്താൻ പൂർണ്ണമായ മാപ്പ് ഞങ്ങളെ അനുവദിക്കുന്നു.2021 ജനുവരി 11 വരെ ലഭ്യമായ എല്ലാ മനുഷ്യരിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ SARS-CoV-2 സീക്വൻസുകളും ഞങ്ങൾ പരിശോധിച്ചു, കൂടാതെ ധാരാളം RBD മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഒന്നോ അതിലധികമോ ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെട്ടതായി കണ്ടെത്തി (ചിത്രം 3).എന്നിരുന്നാലും, > 0.1% ശ്രേണിയിൽ നിലവിലുള്ള ഏക എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷൻ REGN10933 എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടന്റ് Y453F ആണ് [ക്രമത്തിന്റെ 0.3%;കാണുക (12)], REGN10987 രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടന്റ് N439K [അനുക്രമത്തിന്റെ 1.7%;ചിത്രം 1C, (22)], കൂടാതെ LY-CoV016 എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷൻ K417N (0.1% സീക്വൻസ്; ചിത്രം 1C എന്നിവയും കാണുക).Y453F നെതർലാൻഡ്സിലെയും ഡെൻമാർക്കിലെയും മിങ്ക് ഫാമുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സ്വതന്ത്രമായ പൊട്ടിത്തെറിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (23, 24);മിങ്ക് സീക്വൻസ് തന്നെ ചിലപ്പോൾ F486L (24) പോലുള്ള മറ്റ് രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു എന്നത് ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതാണ്.N439K യൂറോപ്പിൽ വളരെ ജനപ്രിയമാണ്, കൂടാതെ യൂറോപ്പിലെ സ്കോട്ട്‌ലൻഡ്, അയർലൻഡ് എന്നിവിടങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള ശ്രേണിയുടെ വലിയൊരു ഭാഗം ഉൾക്കൊള്ളുന്നു (22, 25).ദക്ഷിണാഫ്രിക്കയിൽ ആദ്യമായി കണ്ടെത്തിയ B.1.351 വംശത്തിൽ K417N നിലവിലുണ്ട് (10).നിലവിലെ ആശങ്കയുടെ മറ്റൊരു മ്യൂട്ടേഷൻ N501Y ആണ്, ഇത് B.1.351 ലും UK യിൽ യഥാർത്ഥത്തിൽ തിരിച്ചറിഞ്ഞ B.1.1.7 വംശത്തിലും ഉണ്ട് (9).REGN-COV2 ആന്റിബോഡിയിൽ N501Y-ന് യാതൊരു സ്വാധീനവുമില്ലെന്ന് ഞങ്ങളുടെ മാപ്പ് കാണിക്കുന്നു, എന്നാൽ LY-CoV016-ൽ മിതമായ പ്രഭാവം മാത്രമേ ഉള്ളൂ (ചിത്രം 3).
ഓരോ ആന്റിബോഡി അല്ലെങ്കിൽ ആന്റിബോഡി കോമ്പിനേഷനും, 2021 ജനുവരി 11 വരെ, GISAID (26)-ലെ 317,866 ഉയർന്ന ഗുണമേന്മയുള്ള മനുഷ്യനിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ SARS-CoV-2 സീക്വൻസുകളിൽ, ഓരോ മ്യൂട്ടേഷനുമുള്ള എസ്‌കേപ്പ് സ്‌കോറും അതിന്റെ ആവൃത്തിയും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം.അത് അടയാളപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു.REGN-COV2 കോക്ടെയ്ൽ എസ്കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷൻ E406W ന് വുഹാൻ-ഹു-1 RBD ശ്രേണിയിൽ ഒന്നിലധികം ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് മാറ്റങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്, GISAID ശ്രേണിയിൽ ഇത് നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നില്ല.അവശിഷ്ടമായ E406 (E406Q, E406D) യുടെ മറ്റ് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ കുറഞ്ഞ ഫ്രീക്വൻസി കൗണ്ടിംഗിൽ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു, എന്നാൽ ഈ മ്യൂട്ടന്റ് അമിനോ ആസിഡുകൾ W-യിൽ നിന്ന് വളരെ അകലെയുള്ള ഒരൊറ്റ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് മ്യൂട്ടേഷനുകളല്ല.
പ്രതീക്ഷിച്ചതുപോലെ, എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ സാധാരണയായി ആന്റിബോഡി-ആർബിഡി ഇന്റർഫേസിൽ സംഭവിക്കുന്നു.എന്നിരുന്നാലും, ഏത് മ്യൂട്ടേഷനുകളാണ് രക്ഷപ്പെടാൻ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നതെന്ന് പ്രവചിക്കാൻ ഘടന മാത്രം പോരാ.ഉദാഹരണത്തിന്, ACE2 ബൈൻഡിംഗ് ഉപരിതലത്തെ ഓവർലാപ്പ് ചെയ്യുന്ന വിശാലമായ എപ്പിറ്റോപ്പുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് LY-CoV016 അതിന്റെ ഭാരമേറിയതും ഭാരം കുറഞ്ഞതുമായ ശൃംഖലകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നു, എന്നാൽ രക്ഷപ്പെടൽ പ്രക്രിയയിൽ ഹെവി ചെയിൻ കോംപ്ലിമെന്റാരിറ്റി നിർണ്ണയിക്കുന്ന മേഖലയിലെ RBD അവശിഷ്ടങ്ങളിൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഉൾപ്പെടുന്നു (ചിത്രം 4A, ചിത്രം S6, E മുതൽ ജി).ഇതിനു വിപരീതമായി, REGN10933, REGN10987 എന്നിവയിൽ നിന്നുള്ള രക്ഷപ്പെടലുകൾ പ്രധാനമായും സംഭവിച്ചത് ആന്റിബോഡി ഹെവി, ലൈറ്റ് ചെയിനുകളുടെ ഇന്റർഫേസിൽ അടുക്കിയിരിക്കുന്ന RBD അവശിഷ്ടങ്ങളിലാണ് (ചിത്രം 4A, ചിത്രം S6, A മുതൽ D വരെ).REGN-COV2 മിശ്രിതത്തിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെട്ട E406W മ്യൂട്ടേഷൻ ആന്റിബോഡിയുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്താത്ത അവശിഷ്ടങ്ങളിൽ സംഭവിച്ചു (ചിത്രം 4, A, B).E406 ഘടനാപരമായി LY-CoV016 (ചിത്രം 4B, ചിത്രം S6H) ന് അടുത്താണെങ്കിലും, E406W മ്യൂട്ടേഷൻ ആന്റിബോഡിയിൽ വളരെ ചെറിയ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നു (ചിത്രം 1, B, C), ഇത് നിർദ്ദിഷ്ട ദീർഘദൂര ഘടനാപരമായ സംവിധാനം REGN വിരുദ്ധമാണെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. - COV2 ആന്റിബോഡി (ചിത്രം S6I).ചുരുക്കത്തിൽ, ആന്റിബോഡികളുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്തുന്ന RBD അവശിഷ്ടങ്ങളിലെ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ എല്ലായ്‌പ്പോഴും രക്ഷപ്പെടാൻ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നില്ല, കൂടാതെ ആന്റിബോഡികളുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്താത്ത അവശിഷ്ടങ്ങളിൽ ചില കാര്യമായ രക്ഷപ്പെടൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ സംഭവിക്കുന്നു (ചിത്രം 4B, ചിത്രം S6, D, G ).
(A) ആന്റിബോഡി ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന RBD ഘടനയിൽ പ്രൊജക്റ്റ് ചെയ്ത എസ്‌കേപ്പ് ഡയഗ്രം.[REGN10933, REGN10987: പ്രോട്ടീൻ ഡാറ്റാബേസ് (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].ആൻറിബോഡിയുടെ ഭാരമേറിയതും നേരിയതുമായ ശൃംഖലകളുടെ വേരിയബിൾ ഡൊമെയ്‌നുകൾ നീല കാർട്ടൂണുകളായി കാണിക്കുന്നു, കൂടാതെ RBD യുടെ ഉപരിതലത്തിലെ നിറം ഈ സൈറ്റിലെ മ്യൂട്ടേഷൻ-മെഡിയേറ്റഡ് എസ്‌കേപ്പിന്റെ ശക്തിയെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു (വെളുപ്പ് രക്ഷപ്പെടുന്നില്ലെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു, ചുവപ്പ് ഏറ്റവും ശക്തമായതിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ആന്റിബോഡിയുടെയോ മിശ്രിതത്തിന്റെയോ എസ്കേപ്പ് സൈറ്റ്) .പ്രവർത്തനപരമായി പരിവർത്തനം ചെയ്യപ്പെടാത്ത സൈറ്റുകൾ ചാരനിറത്തിലാണ്.(B) ഓരോ ആന്റിബോഡിക്കും, സൈറ്റിനെ നേരിട്ടുള്ള ആന്റിബോഡി കോൺടാക്റ്റ് (ആന്റിബോഡിയുടെ 4Å-നുള്ളിൽ ഹൈഡ്രജൻ അല്ലാത്ത ആറ്റങ്ങൾ), പ്രോക്സിമൽ ആന്റിബോഡി (4 മുതൽ 8Å വരെ) അല്ലെങ്കിൽ വിദൂര ആന്റിബോഡി (> 8Å) എന്നിങ്ങനെ തരംതിരിക്കുക.ഓരോ പോയിന്റും ഒരു സൈറ്റിനെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു, എസ്കേപ്പ് (ചുവപ്പ്) അല്ലെങ്കിൽ നോൺ-എസ്കേപ്പ് (കറുപ്പ്) എന്നിങ്ങനെ തിരിച്ചിരിക്കുന്നു.ഗ്രേ ഡാഷ്ഡ് ലൈൻ സൈറ്റിനെ എസ്കേപ്പ് അല്ലെങ്കിൽ നോൺ-എസ്കേപ്പ് ആയി തരംതിരിക്കാൻ ഉപയോഗിക്കുന്ന നിർണായക മൂല്യത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു (വിശദാംശങ്ങൾക്ക്, മെറ്റീരിയലുകളും രീതികളും കാണുക).ചുവപ്പ്, കറുപ്പ് സംഖ്യകൾ ഓരോ വിഭാഗത്തിലെയും എത്ര സൈറ്റുകൾ രക്ഷപ്പെടുകയോ രക്ഷപ്പെടുകയോ ചെയ്യുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
ഈ പഠനത്തിൽ, മൂന്ന് പ്രധാന SARS-CoV-2 ആന്റിബോഡികളെ ഒഴിവാക്കുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഞങ്ങൾ പൂർണ്ണമായും മാപ്പ് ചെയ്തിട്ടുണ്ട്.എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ മുൻ സ്വഭാവരൂപീകരണം അപൂർണ്ണമാണെന്ന് ഈ മാപ്പുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.REGN-COV2 കോക്‌ടെയിലിലെ രണ്ട് ആന്റിബോഡികളിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടാൻ കഴിയുന്ന സിംഗിൾ അമിനോ ആസിഡ് മ്യൂട്ടേഷനുകളോ കോക്‌ടെയിൽ ചികിത്സിക്കുന്ന സ്ഥിരമായ അണുബാധയുള്ള രോഗികളിൽ ഭൂരിഭാഗവും തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടില്ല.മ്യൂട്ടേഷൻ.തീർച്ചയായും, ഞങ്ങളുടെ ഭൂപടം ഇതുവരെ ഏറ്റവും പ്രധാനപ്പെട്ട ചോദ്യത്തിന് ഉത്തരം നൽകിയിട്ടില്ല: SARS-CoV-2 ഈ ആന്റിബോഡികളോട് വിപുലമായ പ്രതിരോധം വികസിപ്പിക്കുമോ?എന്നാൽ പല എസ്‌കേപ്പ് മ്യൂട്ടേഷനുകളും RBD ഫോൾഡിംഗിലോ റിസപ്റ്റർ അഫിനിറ്റിയിലോ കാര്യമായ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നില്ല എന്നത് ആശങ്കാജനകമാണ്, കൂടാതെ വൈറസുകൾ പ്രചരിക്കുന്നതിൽ ഇതിനകം തന്നെ ചില താഴ്ന്ന നിലയിലുള്ള മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഉണ്ട്.അവസാനം, SARS-CoV-2 ജനങ്ങളിൽ പടരുമ്പോൾ എന്ത് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ കൈമാറുമെന്ന് കാത്തിരുന്ന് നിരീക്ഷിക്കേണ്ടത് ആവശ്യമാണ്.വൈറൽ ജീനോം നിരീക്ഷണത്താൽ തരംതിരിച്ച മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ ആഘാതം ഉടനടി വിശദീകരിച്ചുകൊണ്ട് ഞങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനം “നിരീക്ഷണ”ത്തെ സഹായിക്കും.
ക്രിയേറ്റീവ് കോമൺസ് ആട്രിബ്യൂഷൻ ലൈസൻസിന്റെ നിബന്ധനകൾക്ക് കീഴിൽ വിതരണം ചെയ്ത ഒരു ഓപ്പൺ ആക്സസ് ലേഖനമാണിത്.ഒറിജിനൽ സൃഷ്ടി ശരിയായി ഉദ്ധരിച്ചിരിക്കുന്ന വ്യവസ്ഥയിൽ ഏത് മാധ്യമത്തിലും അനിയന്ത്രിതമായ ഉപയോഗം, വിതരണം, പുനർനിർമ്മാണം എന്നിവ ലേഖനം അനുവദിക്കുന്നു.
ശ്രദ്ധിക്കുക: നിങ്ങളുടെ ഇമെയിൽ വിലാസം നൽകാൻ ഞങ്ങൾ നിങ്ങളോട് ആവശ്യപ്പെടുന്നു, അതുവഴി നിങ്ങൾ പേജിലേക്ക് ശുപാർശ ചെയ്യുന്ന വ്യക്തിക്ക് അവർ ഇമെയിൽ കാണണമെന്ന് നിങ്ങൾ ആഗ്രഹിക്കുന്നുവെന്നും അത് സ്‌പാം അല്ലെന്നും മനസ്സിലാക്കും.ഞങ്ങൾ ഇമെയിൽ വിലാസങ്ങളൊന്നും ക്യാപ്‌ചർ ചെയ്യില്ല.
നിങ്ങൾ ഒരു സന്ദർശകനാണോ എന്ന് പരിശോധിക്കുന്നതിനും സ്വയമേവയുള്ള സ്പാം സമർപ്പിക്കുന്നത് തടയുന്നതിനും ഈ ചോദ്യം ഉപയോഗിക്കുന്നു.
ടൈലർ എൻ.സ്റ്റാർ, ആലിസൺ ജെ.ഗ്രീനി, അമിൻ അദ്ദേഷ്യ, വില്യം ഡബ്ല്യു. ഹന്നൻ, മനീഷ് സി. ചൗധരി (മനീഷ് സി. ചൗധരി), ആദം എസ്. ഡിംഗസ് (ആദം എസ്.
Regeneron മോണോക്ലോണൽ ആന്റിബോഡി മിശ്രിതത്തിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്ന SARS-CoV-2 മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ പൂർണ്ണമായ ഭൂപടം രോഗികളെ ചികിത്സിക്കുന്നതിൽ വൈറസിന്റെ പരിണാമം വിശദീകരിക്കാൻ സഹായിക്കുന്നു.
ടൈലർ എൻ.സ്റ്റാർ, ആലിസൺ ജെ.ഗ്രീനി, അമിൻ അദ്ദേഷ്യ, വില്യം ഡബ്ല്യു. ഹന്നൻ, മനീഷ് സി. ചൗധരി (മനീഷ് സി. ചൗധരി), ആദം എസ്. ഡിംഗസ് (ആദം എസ്.
Regeneron മോണോക്ലോണൽ ആന്റിബോഡി മിശ്രിതത്തിൽ നിന്ന് രക്ഷപ്പെടുന്ന SARS-CoV-2 മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ പൂർണ്ണമായ ഭൂപടം രോഗികളെ ചികിത്സിക്കുന്നതിൽ വൈറസിന്റെ പരിണാമം വിശദീകരിക്കാൻ സഹായിക്കുന്നു.
©2021 അമേരിക്കൻ അസോസിയേഷൻ ഫോർ ദി അഡ്വാൻസ്‌മെന്റ് ഓഫ് സയൻസ്.എല്ലാ അവകാശങ്ങളും നിക്ഷിപ്തം.HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef, COUNTER എന്നിവയുടെ പങ്കാളിയാണ് AAAS. സയൻസ് ISSN 1095-9203.