Хэд хэдэн эсрэгбие нь COVID-19-ийг эмчлэх эмчилгээний зориулалтаар аль хэдийн ашиглагдаж эсвэл боловсруулагдаж байна.Амьсгалын замын цочмог хам шинжийн коронавирус 2 (SARS-CoV-2)-ийн шинэ хувилбарууд гарч ирснээр тэдгээр нь эсрэгбиеийн эмчилгээнд мэдрэмтгий хэвээр байх эсэхийг урьдчилан таамаглах нь чухал юм.Мөөгөнцрийн номын санг ашигласан бөгөөд үүнд SARS-CoV-2 рецепторыг холбох домайн дахь хост рецептортой (ACE2) холболтыг хүчтэй тасалдуулахгүй, эдгээр мутаци нь SARS-CoV-ийн эсрэг үндсэн гурван хэлбэрт хэрхэн нөлөөлж байгааг харуулсан бүх мутацийг багтаасан болно. -2 antibody binding.Эдгээр тоонууд нь эсрэгбиетэй холбоогүй мутацуудыг, тэр дундаа Регенероны эсрэгбиеийн холимог дахь хоёр эсрэгбиемээс зугтдаг дан мутацуудыг тодорхойлдог.Ганц эсрэгбиемээс зугтсан олон мутаци хүний биед тархаж байна.
Эсрэгбие нь амьсгалын замын цочмог хам шинжийн хүнд хэлбэрийн коронавирус 2 (SARS-CoV-2) өвчнийг эмчлэх боломжит эмчилгээ боловч тэдний эрсдэлээс зайлсхийхийн тулд вирус үүсдэг нь тодорхойгүй байна.Энд бид SARS-CoV-2 рецепторыг холбох домайн (RBD) дахь бүх мутаци нь REGN-COV2 коктейлийг LY-CoV016 эсрэгбиетэй холбоход хэрхэн нөлөөлж байгааг харуулсан.Эдгээр иж бүрэн зураглалууд нь өөр өөр бүтцийн эпитопуудад чиглэсэн REGN10933 ба REGN10987 хоёр эсрэгбиемээс бүрдэх REGN-COV2 хольцоос бүрэн зайлсхийсэн амин хүчлийн мутацийг илрүүлсэн.Эдгээр тоонууд нь мөн REGN-COV2-аар эмчилсэн байнгын халдвартай өвчтөнүүдэд болон in vitro вирусээс зугтах сонголт хийх явцад сонгосон вирусын мутацуудыг тодорхойлдог.Эцэст нь хэлэхэд, эдгээр тоо баримтаас харахад нэг эсрэгбиемээс гадагшилдаг мутаци нь эргэлтэнд байгаа SARS-CoV-2 омогт аль хэдийн байдгийг харуулж байна.Эдгээр бүрэн зугтах газрын зураг нь вирусын тандалтын явцад ажиглагдсан мутацийн үр дагаврыг тайлбарлаж чадна.
Амьсгалын замын цочмог хам шинжийн хүнд хэлбэрийн коронавирус 2-ыг (SARS-CoV-2) эмчлэхийн тулд эсрэгбиемүүдийг боловсруулж байна (1).Халдвар авсан өвчтөнүүдийн эмчилгээний явцад сонгосон вирусын мутаци (2, 3) эсвэл вирусын бүх бүлэгт тэсвэртэй болохын тулд дэлхий даяар тархсан вирусын мутаци нь бусад зарим вирусын эсрэгбиемүүдийг үр дүнгүй болгодог.Тиймээс SARS-CoV-2 ямар мутаци нь гол эсрэгбиемүүдээс зугтаж болохыг тодорхойлох нь вирусын тандалтын явцад ажиглагдсан мутаци нь эсрэгбиеийн эмчилгээний үр дүнд хэрхэн нөлөөлж байгааг үнэлэхэд маш чухал юм.
Ихэнх тэргүүлэх SARS-CoV-2 эсрэгбие нь ангиотензин хувиргагч фермент 2 (ACE2) рецепторыг холбоход зуучилдаг вирусын рецепторыг холбох домайныг (RBD) чиглүүлдэг (5, 6).Саяхан бид RBD-ийн бүх мутаци нь түүний үйл ажиллагаанд хэрхэн нөлөөлж, вирусын эсрэг эсрэгбиемүүдээр танигдахад хэрхэн нөлөөлж байгааг зураглах гүн гүнзгий мутацийн сканнерын аргыг боловсруулсан (7, 8).Энэ арга нь RBD мутантуудын номын санг үүсгэж, тэдгээрийг мөөгөнцрийн гадаргуу дээр илэрхийлэх, флюресценцээр идэвхжүүлсэн эсүүдийг ялгах, гүн дарааллыг ашиглан мутаци бүр RBD нугалах, ACE2-ийн хамаарал (титрлэлтийн цувралаар хэмжсэн) болон эсрэгбие холбоход хэрхэн нөлөөлж байгааг тодорхойлоход оршино. ( Figure S1A).Энэ судалгаанд бид (7)-д тайлбарласан, бар кодтой RBD хувилбаруудаас бүрдэх, 3819 амин хүчлийн мутацийн 3804-ийг хамарсан давтагдах мутант номын санг ашигласан.Манай номын сан нь Wuhan-Hu-1-ийн анхны тусгаарлалт болох RBD генетикийн үндэслэлээс бэлтгэгдсэн.Хэд хэдэн мутантуудын давтамж нэмэгдэж байгаа ч тэдгээр нь хамгийн түгээмэл RBD дарааллыг төлөөлдөг хэвээр байна (9, 10).Бид RBD нугалах ба ACE холболтыг (7) хүчтэй тасалдаггүй 2034 мутацаас хоёрыг нь REGN-COV2 коктейль (REGN10933 ба REGN10987) (11, 12) болон Эли Лиллигийн LY-CoV016 рекомбинант хэлбэрийг хэрхэн дамжуулахыг зурсан. эсрэгбие нь эсрэгбие (CB6 эсвэл JS016 гэж нэрлэдэг) холбох аргад нөлөөлдөг (13) (Зураг S1B).REGN-COV2-д саяхан COVID-19 (14)-д яаралтай ашиглах зөвшөөрөл олгосон бол LY-CoV016 нь одоогоор 3-р шатны эмнэлзүйн туршилтанд (15) хамрагдаж байна.
[Glu406→Trp(E406W)] нь хоёр эсрэгбиеийн хольцоос хүчтэй зугтсан (Зураг 1А).LY-CoV016-ийн зугтах газрын зураг нь мөн RBD-ийн өөр өөр газруудад олон зугтах мутацуудыг илрүүлсэн (Зураг 1B).Хэдийгээр зарим аврал мутаци нь RBD-ийн ACE2-тэй холбогдох эсвэл зохих атираат хэлбэрээр илэрхийлэх чадварыг бууруулдаг боловч мөөгөнцрийн дэлгэцэн дээр харуулсан RBD ашиглан гүн гүнзгий мутацийн сканнердсан өмнөх хэмжилтүүдийн дагуу олон функциональ мутаци нь эдгээр функциональ шинж чанарт бага эсвэл огт нөлөөлдөггүй (7) ) (Зураг 1, А ба В нь ACE2-ийн хамаарлын алдагдлыг илэрхийлж байгаа бол S2 зураг нь RBD илэрхийлэлийн бууралтыг харуулж байна.
(A) REGN-COV2 дахь эсрэгбиеийн зураглал.Зүүн талд байгаа шугаман график нь RBD-ийн сайт тус бүр дэх зугталтыг харуулж байна (сайт бүрийн бүх мутацийн нийлбэр).Баруун талд байгаа логоны зураг нь хүчтэй зугтах байршлыг харуулж байна (ягаан доогуур зураас).Үсэг бүрийн өндөр нь амин хүчлийн мутациас үүдэлтэй зугтах чадвартай пропорциональ бөгөөд мутаци бүрийн хувьд "зугтах оноо" 1 нь бүрэн зугтсантай тохирч байна.Y тэнхлэгийн хуваарь нь мөр бүрт өөр өөр байдаг тул жишээлбэл, E406W нь бүх REGN эсрэгбиемүүдээс зайлсхийдэг, гэхдээ энэ нь коктейлийн хувьд хамгийн тодорхой байдаг, учир нь энэ нь бие даасан эсрэгбиемүүдийн бусад зугтах хэсгүүдэд дарагдсан байдаг.Хуваарилах боломжтой хувилбарын хувьд S2, A, B нь атираат RBD-ийн илэрхийлэлд мутаци хэрхэн нөлөөлж буйгаар газрын зургийг будахад ашигладаг.S2, C, D нь эргэлдэж буй вирүсийн тусгаарлалтад ажиглагдсан бүх мутацийн дунд ACE2-ийн хамаарал болон RBD илэрхийлэлд үзүүлэх нөлөөг хуваарилахад ашиглагддаг.(B) (A)-д үзүүлснээр LY-CoV016-г зур.(C) Саармагжуулах шинжилгээний гол мутацийг шалгахын тулд спик-псевдотипт лентивирусын тоосонцорыг ашиглана.Бид эргэлтэнд байгаа SARS-CoV-2 (N439K гэх мэт) тусгаарлалтуудад илүү их нөлөө үзүүлэх эсвэл өндөр давтамжтай байдаг мутацуудыг шалгахаар сонгосон.Цэг бүр нь мутацийн дундаж дарангуйлагч концентрацийн (IC50) D614G агуулсан хувираагүй зэрлэг төрлийн (WT) оргил үетэй харьцуулахад дахин нэмэгдсэнийг илэрхийлнэ.Цэнхэр тасархай шугам 1 нь WT-тэй төстэй саармагжуулах нөлөөг илэрхийлдэг ба >1 утга нь саармагжуулах эсэргүүцлийг нэмэгдүүлсэнийг илэрхийлнэ.Цэгийн өнгө нь газрын зургаас зугтахыг хүсч байгаа эсэхийг заана.Цэгүүд нь IC50 нь ашигласан шингэрүүлэлтийн цувралаас гадуур байгаа тул олон өөрчлөлтийг (дээд эсвэл доод хязгаар) шалгадаг болохыг харуулж байна.Ихэнх мутантуудыг давхардсанаар шалгадаг тул хоёр цэг байдаг.Бүрэн саармагжуулах муруйг Зураг 2. S3-д үзүүлэв.Амин хүчлийн үлдэгдлийн нэг үсгийн товчлол нь дараах байдалтай байна: A, Ala;D, Asp;E, Glu;F, Phe;Г, Гли;H, түүний;Би, Иле;K, лизин;Л, Лю;Метрополис Н, Ассен;P, Pro;Q, Gln;R, Арг;S, Ser;T, Thr;В, Вал;W, триптофан;болон Ю, Тир.
Гол мутацийн эсрэгтөрөгчийн үр нөлөөг шалгахын тулд бид үймээн самууны псевдотиптэй лентививирусын тоосонцорыг ашиглан саармагжуулах шинжилгээ хийж, эсрэгбие холбогчоос зугтах зураг болон саармагжуулах шинжилгээний хооронд нийцтэй байгааг олж мэдсэн (Зураг 1С ба Зураг S3).REGN-COV2 эсрэгбиеийн зураглалаас таамаглаж байгаачлан 486-р байрлал дахь мутацийг зөвхөн REGN10933-аар саармагжуулдаг бол 439, 444-р байрлал дахь мутацийг зөвхөн REGN10987-ээр саармагжуулдаг тул эдгээр мутаци нь зугтаж чадахгүй.Гэвч E406W хоёр REGN-COV2 эсрэгбиемээс зайлсхийсэн тул хольцоос ч хүчтэй зугтсан.Бүтцийн шинжилгээ болон вирусээс зугтах сонголтыг хийснээр Реженерон нэг ч амин хүчлийн мутаци коктейль дахь хоёр эсрэгбиемээс зугтаж чадахгүй гэж үзэж байна (11, 12), гэхдээ бидний иж бүрэн зураглал нь E406W-г коктейлийн зугтах мутаци гэж тодорхойлсон.E406W нь REGN-COV2 эсрэгбиемүүдэд харьцангуй өвөрмөц байдлаар нөлөөлдөг бөгөөд RBD-ийн үйл ажиллагаанд ноцтой саад учруулдаггүй, учир нь энэ нь LY-CoV016-ийн саармагжуулах нөлөө (Зураг 1С) болон өргөссөн псевдотипт лентивирусын тоосонцрын титрийг бага зэрэг бууруулдаг. S3F).
Бидний зугтах зураг эсрэгбиеийн сонгон шалгаруулалтад байгаа вирүсийн хувьсалтай нийцэж байгаа эсэхийг судлахын тулд бид эхлээд Regeneron вирусын зугтах сонголтын туршилтын өгөгдлийг шалгасан бөгөөд энэ туршилтын үр дүнд ямар нэгэн REGN10933 цэврүүцэрт байгаа үед эсийн өсгөвөрт экспрессийн баяжуулалт ургасан байна. стоматит вирус (VSV), REGN10987 эсвэл REGN-COV2 коктейль (12).Энэ ажил нь REGN10933-аас зугтах таван мутац, REGN10987-ээс хоёр зугтах мутаци, коктейлийн мутаци илрээгүй (Зураг 2А).Бүх долоон эсийн өсгөвөрийн сонгосон мутацуудыг манай зугтах газрын зураг дээр онцлон тэмдэглэсэн бөгөөд Ухань-Ху-1 RBD дараалал дахь зэрлэг төрлийн кодоны нэг нуклеотидын өөрчлөлтийг мөн үзэх боломжтой (Зураг 2В) нь Concordance-ийн эвдрэлийн хоорондын ялгааг харуулж байна. эсийн өсгөвөрт эсрэгбиеийн даралтын дор вирусын хувьслын график.Ганц нуклеотидын өөрчлөлтөөр E406W-д хандах боломжгүй гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй бөгөөд энэ нь RBD нугалах болон ACE2-ийн хамаарлыг харьцангуй сайн тэсвэрлэдэг ч Regeneron коктейлийн сонголт нь яагаад үүнийг тодорхойлж чадахгүй байгааг тайлбарлаж болох юм.
(A) Эсрэгбие байгаа тохиолдолд Регенерон нь эсийн өсгөвөрт вирусээс зугтах мутацийг сонгохын тулд үймээн самууны псевдотипийн VSV ашигладаг (12).(B) Зураг 1А-д үзүүлсэн шиг зугтах диаграмм, гэхдээ зөвхөн Ухань-Ху-1 дараалалд нэг нуклеотидын өөрчлөлтөөр хандах боломжтой мутацуудыг харуулав.Саарал бус нь эсийн өсгөвөрт (улаан), халдвар авсан өвчтөнд (цэнхэр) эсвэл хоёуланд нь (нил ягаан) мутац байгааг илтгэнэ.Зураг S5-д эдгээр графикуудыг мутаци нь ACE2-ийн хамаарал эсвэл RBD илэрхийлэлд хэрхэн нөлөөлж байгаагаас хамаарч өнгөөр харуулсан байна.(C) Халдварын 145 дахь өдөр REGN-COV2-ээр эмчилсэн өвчтөнд RBD мутацийн кинетик (хар цэгтэй босоо шугам).E484A ба F486I-ийн хоорондох холболтын давтамж нэмэгдсэн боловч E484A нь бидний зураг дээр аврах мутаци биш тул бусад самбарт харуулаагүй болно.(D) Эсийн өсгөвөр болон халдвартай өвчтөнд тохиолдох аврах мутацууд нь нэг нуклеотидээр дамжих боломжтой бөгөөд зугтах эсрэгбиемүүдийг холбох нь ACE2-ийн ойртоход ямар нэгэн томоохон зардал үүсгэдэггүй [мөөгөнцрийн дэлгэцийн аргаар хэмжсэнээр (7)].Цэг бүр мутаци бөгөөд түүний хэлбэр, өнгө нь вирусын өсөлтийн үед хандах, сонгох боломжтой эсэхийг харуулдаг.X тэнхлэгт баруун гар талын цэгүүд илүү хүчтэй байх нь эсрэгбие холбосон зайг илтгэнэ;y тэнхлэг дээрх өндөр цэгүүд нь ACE2-ийн хамаарал өндөр байгааг илтгэнэ.
Escape Atlas нь хүмүүст халдварладаг вирусын хувьсалд дүн шинжилгээ хийж чадах эсэхийг тодорхойлохын тулд бид COVID-19 эмчилгээ оношлогдсоноос хойш 145 дахь өдөр REGN-COV2 хүлээн авсан, дархлаа суларсан, байнгын халдвартай өвчтөний дарааллын гүн гүнзгий мэдээллийг судалсан (16).Хожуу эмчилгээ нь өвчтөний вирусын популяцид генетикийн олон янз байдлыг хуримтлуулах боломжийг олгодог бөгөөд зарим нь дархлааны дарамтаас үүдэлтэй байж болно, учир нь өвчтөн эмчилгээний өмнө бие даасан эсрэгбиеийн хариу урвал сул байдаг (16).REGN-COV2-ийг хэрэглэсний дараа RBD дахь амин хүчлийн таван мутацийн давтамж маш хурдан өөрчлөгдсөн (Зураг 2С ба Зураг S4).Бидний зугтах газрын зураг нь эдгээр мутацийн гурав нь REGN10933-аас, нэг нь REGN10987-ээс зугтсан болохыг харуулсан (Зураг 2Б).Эсрэгбиеийн эмчилгээ хийсний дараа бүх мутаци нь суурин газар руу шилжээгүй гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй.Үүний эсрэгээр өрсөлдөөний өсөлт, бууралт байдаг (Зураг 2C).Энэ хэв маяг нь бусад вирусын дасан зохицох чадвартай хостуудын дотоод хувьсалд ажиглагдсан (17, 18), магадгүй генетикийн чөлөөт уналт ба вирусын удам хоорондын өрсөлдөөнөөс үүдэлтэй байж магадгүй юм.Эдгээр хоёр хүч нь байнгын халдвартай өвчтөнүүдэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг (Зураг 2С ба Зураг S4C): E484A (манай диаграммд автсан мутаци биш) ба F486I (REGN10933-аас зугтах) эмчилгээ хийсний дараа чөлөөтэй давхих ба N440D тээж яваа вирусын удам. Q493K (REGN10987 болон REGN10933-аас зугтсан) эхлээд REGN10933 зугтах мутант Y489H-тэй өрсөлдөж, дараа нь E484A, F486I, Q493K тээж явсан удам угсаатай өрсөлдсөн.
REGN-COV2-ээр эмчилсэн өвчтөнд гарсан дөрвөн мутацияны гурвыг нь Regeneron-ийн вирусын эсийн өсгөвөр сонгоход илрүүлээгүй (Зураг 2В) нь иж бүрэн зураглалын давуу талыг харуулж байна.Вирусын сонголт нь бүрэн бус, учир нь тэд зөвхөн тухайн эсийн өсгөвөрлөх туршилтаар санамсаргүй байдлаар сонгосон аливаа мутацийг тодорхойлох боломжтой.Эсрэгээр, бүрэн зураглал нь эмчилгээтэй холбоогүй шалтгааны улмаас үүссэн мутацуудыг багтааж болох бүх мутацийг тэмдэглэсэн боловч эсрэгбиеийн холболтод санамсаргүйгээр нөлөөлдөг.
Мэдээжийн хэрэг, вирусын хувьсал нь үйл ажиллагааны хязгаарлалт, эсрэгбиемээс зайлсхийх дарамтаас хамаардаг.Эсийн өсгөвөрт сонгогдсон мутаци болон өвчтөнүүд нь дараах шалгуурыг үргэлж хангадаг: эсрэгбиетэй холбогдож чаддаггүй, нэг нуклеотидын өөрчлөлтөөр нэвтэрч чаддаг, ACE2-д ойртох чадвар бага эсвэл огт байхгүй [мөөгөнцрийн сканнердах хэмжилтийн RBD (7) ашиглан харуулсан өмнөх гүн мутацуудаар дамжуулан. )] (Зураг 2D ба Зураг S5).Тиймээс, мутаци нь RBD-ийн гол биохимийн фенотипүүдэд (ACE ба эсрэгбие холбох гэх мэт) хэрхэн нөлөөлдөг тухай бүрэн зураглалыг вирусын хувьслын боломжит замыг үнэлэхэд ашиглаж болно.Нэг анхааруулга бол эпистатик харилцан үйлчлэлийн улмаас вирусын дархлаа болон эмийн гадагшлах үйл явцад ажиглагдсан хувьслын илүү урт хугацааны хүрээнд мутацыг тэсвэрлэх орон зай өөрчлөгдөж болно (19-21).
Бүрэн зураглал нь эргэлтэнд байгаа SARS-CoV-2-ийн одоо байгаа мултацийг үнэлэх боломжийг бидэнд олгодог.Бид 2021 оны 1-р сарын 11-ний байдлаар хүний гарал үүсэлтэй SARS-CoV-2-ын бүх боломжит дарааллыг шалгаж үзээд олон тооны RBD мутаци нэг буюу хэд хэдэн эсрэгбиемээс зугтсан болохыг олж мэдсэн (Зураг 3).Гэсэн хэдий ч дарааллын >0.1%-д байгаа цорын ганц зугтах мутаци нь REGN10933 зугтах мутант Y453F [дарааллын 0.3%;(12)-г үзнэ үү], REGN10987 мутантын N439K зугтах [дарааллын 1.7%;Зураг 1С ба (22)-г үзнэ үү], LY-CoV016 мутация K417N (0.1% дараалал; мөн Зураг 1С-г үзнэ үү).Y453F нь Нидерланд, Дани дахь усны булга зэрэг фермүүдтэй холбоотой бие даасан дэгдэлттэй холбоотой (23, 24);усны булга зэрэг нь заримдаа F486L (24) гэх мэт өөр зугтах мутацуудыг агуулдаг гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй.N439K нь Европт маш их алдартай бөгөөд Европ дахь Шотланд, Ирландаас ирсэн дарааллын томоохон хэсгийг бүрдүүлдэг (22, 25).K417N нь Өмнөд Африкт анх нээсэн B.1.351 удамд байдаг (10).Одоогийн анхаарал татсан өөр нэг мутаци бол B.1.351-д байдаг, мөн Их Британид анх тодорхойлсон B.1.1.7-д байдаг N501Y мутаци (9).Манай газрын зураг нь N501Y нь REGN-COV2 эсрэгбиемүүдэд ямар ч нөлөө үзүүлэхгүй, харин LY-CoV016-д дунд зэргийн нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулж байна (Зураг 3).
2021 оны 1-р сарын 11-ний байдлаар GISAID дээрх 317,866 өндөр чанартай SARS-CoV-2 дарааллын дотор эсрэгбие эсвэл эсрэгбиеийн хослол бүрийн хувьд мутаци бүрийн зугтах оноо болон түүний давтамж хоорондын хамаарал .REGN-COV2 коктейлийн E406W хувиргах мутаци нь Ухань-Ху-1 RBD дараалалд олон тооны нуклеотидын өөрчлөлтийг шаарддаг бөгөөд GISAID дараалалд ажиглагддаггүй.E406 (E406Q ба E406D) үлдэгдлийн бусад мутаци бага давтамжтай тооллогоор ажиглагдсан боловч эдгээр мутант амин хүчлүүд нь W-ээс хол зайд байгаа нэг нуклеотидын мутаци биш юм.
Хүлээгдэж байгаачлан зугтах мутаци нь ихэвчлэн эсрэгбие-RBD интерфейс дээр тохиолддог.Гэсэн хэдий ч ямар мутаци нь зугтахыг зуучлахыг урьдчилан таамаглахад зөвхөн бүтэц хангалттай биш юм.Жишээлбэл, LY-CoV016 нь хүнд болон хөнгөн гинжээрээ ACE2-ийн холболтын гадаргуутай давхцдаг өргөн эпитоптой холбогддог боловч зугтах процесс нь хүнд гинжний нэмэлтийг тодорхойлох бүс дэх RBD үлдэгдлийн мутацыг агуулдаг (Зураг 4А ба Зураг S6, E-ээс). G).Үүний эсрэгээр, REGN10933 ба REGN10987-ийн ялгаралт нь эсрэгбиеийн хүнд ба хөнгөн гинжний интерфэйс дээр овоолсон RBD үлдэгдэлд голчлон тохиолддог (Зураг 4А ба Зураг S6, A-D).REGN-COV2 хольцоос зугтсан E406W мутаци нь эсрэгбиетэй харьцаагүй үлдэгдэлд үүссэн (Зураг 4, А ба В).Хэдийгээр E406 нь LY-CoV016-д бүтцийн хувьд илүү ойр байдаг (Зураг 4B ба Зураг S6H) боловч E406W мутаци нь эсрэгбиемд хамаагүй бага нөлөө үзүүлдэг (Зураг 1, В, В) нь урт хугацааны тодорхой бүтцийн механизм нь REGN-ийн эсрэг байдаг болохыг харуулж байна. - COV2 эсрэгбие (Зураг S6I).Дүгнэж хэлэхэд, эсрэгбиемтэй харьцах RBD үлдэгдлийн мутаци нь үргэлж зугтаж чаддаггүй бөгөөд эсрэгбиетэй холбоогүй үлдэгдэлд зарим чухал мултууд тохиолддог (Зураг 4B ба Зураг S6, D ба G).
(A) Эсрэг биетээр холбогдсон RBD бүтцэд тусгагдсан зугтах диаграмм.[REGN10933 ба REGN10987: Уургийн мэдээллийн сан (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].Эсрэгбиеийн хүнд ба хөнгөн гинжин хэлхээний хувьсах домэйнүүдийг цэнхэр хүүхэлдэйн кино болгон харуулсан бөгөөд RBD-ийн гадаргуу дээрх өнгө нь мутацийн зуучлагчийн энэ цэгт зугтах хүчийг илтгэнэ (цагаан нь зугтахгүй, улаан нь хамгийн хүчтэйг илтгэнэ). эсрэгбие эсвэл хольцоос зугтах газар).Функциональ мутацид ороогүй сайтууд саарал өнгөтэй байна.(B) Эсрэгбие бүрийн хувьд эсрэгбиеийн шууд холбоо (эсрэгбиемийн 4Å доторх устөрөгчийн бус атомууд), проксимал эсрэгбие (4-8Å) эсвэл дистал эсрэгбие (> 8Å) гэж ангилна.Цэг бүр нь зугтах (улаан) эсвэл зугтахгүй (хар) гэж хуваагдсан сайтыг илэрхийлдэг.Саарал тасархай шугам нь сайтыг зугтах эсвэл зугтахгүй гэж ангилахад ашигладаг чухал утгыг илэрхийлнэ (дэлгэрэнгүйг Материал ба аргуудаас үзнэ үү).Улаан, хар тоонууд нь ангилал тус бүрийн хэдэн сайтаас зугтсан эсвэл ороогүй байгааг харуулж байна.
Энэхүү судалгаанд бид SARS-CoV-2-ын эсрэг гурван үндсэн эсрэгбиемээс зайлсхийдэг мутацуудыг бүрэн дүрсэлсэн.Эдгээр газрын зураг нь зугтах мутацийн өмнөх шинж чанар бүрэн бус байгааг харуулж байна.REGN-COV2 коктейль дахь хоёр эсрэгбиемээс зугтаж чадах амин хүчлийн нэг мутаци илрээгүй, мөн коктейль хэрэглэсэн байнгын халдвартай өвчтөнүүдийн дийлэнх нь тогтоогдоогүй байна.Мэдээжийн хэрэг, манай газрын зураг нь SARS-CoV-2 нь эдгээр эсрэгбиемүүдэд өргөн хүрээтэй эсэргүүцлийг бий болгох уу гэсэн хамгийн тулгамдсан асуултад хариулаагүй байна.Гэхдээ тодорхой зүйл бол маш олон зугтах мутаци нь RBD нугалах эсвэл рецепторын хамааралд бага нөлөө үзүүлдэг бөгөөд эргэлдэж буй вирүсүүдэд аль хэдийн бага түвшний мутаци байдаг нь санаа зовоож байна.Эцэст нь SARS-CoV-2 хүн амын дунд тархах үед ямар мутаци дамжуулахыг хүлээж, ажиглах шаардлагатай.Бидний ажил вирусын геномын тандалтаар ангилагдсан мутацийн нөлөөг нэн даруй тайлбарлах замаар "ажиглалтад" туслах болно.
Энэ бол Creative Commons Attribution License-ийн нөхцлийн дагуу түгээгдсэн нээлттэй хандалтын нийтлэл юм.Уг нийтлэл нь эх бүтээлийг зохих ёсоор иш татсан тохиолдолд ямар ч хэрэгсэлд хязгаарлалтгүйгээр ашиглах, түгээх, хуулбарлахыг зөвшөөрдөг.
Жич: Энэ хуудсанд санал болгож буй хүн таныг имэйлийг харахыг хүсэж байгаа бөгөөд энэ нь спам биш гэдгийг мэдэхийн тулд бид зөвхөн имэйл хаягаа оруулахыг танаас хүсч байна.Бид ямар ч имэйл хаяг авахгүй.
Энэ асуултыг таныг зочин мөн эсэхийг шалгах, автоматаар спам илгээхээс сэргийлэх зорилгоор ашигладаг.
Тайлер Н.Старр, Аллисон Ж.Грини, Амин Аддетиа, Уильям В.Ханнон, Маниш С.Чоудхари (Маниш С.Чоудхари), Адам С.Дингес (Адам С.
Регенероны моноклональ эсрэгбиеийн хольцоос зугтдаг SARS-CoV-2 мутацийн бүрэн зураглал нь өвчтөнүүдийг эмчлэхэд вирусын хувьслыг тайлбарлахад тусалдаг.
Тайлер Н.Старр, Аллисон Ж.Грини, Амин Аддетиа, Уильям В.Ханнон, Маниш С.Чоудхари (Маниш С.Чоудхари), Адам С.Дингес (Адам С.
Регенероны моноклональ эсрэгбиеийн хольцоос зугтдаг SARS-CoV-2 мутацийн бүрэн зураглал нь өвчтөнүүдийг эмчлэхэд вирусын хувьслыг тайлбарлахад тусалдаг.
©2021 Америкийн шинжлэх ухааны дэвшлийн нийгэмлэг.AAAS нь HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef болон COUNTER.Science ISSN 1095-9203-ын түнш юм.
Шуудангийн цаг: 2021 оны 2-р сарын 24-ний хооронд