Diversi antikorpi diġà qed jintużaw jew qed jiġu żviluppati bħala terapiji għat-trattament tal-COVID-19.Bil-ħolqien ta 'varjanti ġodda ta' koronavirus 2 tas-sindromu respiratorju akut sever (SARS-CoV-2), huwa importanti li wieħed ibassar jekk humiex se jkunu għadhom suxxettibbli għat-terapija tal-antikorpi.Starr et al.Intużat librerija tal-ħmira, li tkopri l-mutazzjonijiet kollha fid-dominju tal-irbit tar-riċettur tas-SARS-CoV-2 li mhux se jfixkel b'mod qawwi l-irbit mar-riċettur ospitanti (ACE2), u jimmappa kif dawn il-mutazzjonijiet jaffettwaw it-tliet Il-prinċipali kontra s-SARS-CoV. -2 irbit tal-antikorpi.Dawn iċ-ċifri jidentifikaw mutazzjonijiet li jaħarbu l-irbit tal-antikorpi, inklużi mutazzjonijiet singoli li jaħarbu miż-żewġ antikorpi fit-taħlita tal-antikorpi Regeneron.Ħafna mutazzjonijiet li jaħarbu minn antikorp wieħed qed jinfirxu fil-bnedmin.
L-antikorpi huma terapija potenzjali għat-trattament tas-sindromu respiratorju akut sever koronavirus 2 (SARS-CoV-2), iżda mhuwiex ċar li l-virus jiżviluppa biex jaħrab ir-riskju tagħhom.Hawnhekk, aħna nimmappaw kif il-mutazzjonijiet kollha fid-dominju tal-irbit tar-riċettur SARS-CoV-2 (RBD) jaffettwaw ir-rabta tal-cocktail REGN-COV2 mal-antikorp LY-CoV016.Dawn il-mapep kompluti wrew mutazzjoni ta 'aċidu amminiku li evadet kompletament it-taħlita REGN-COV2, li hija magħmula minn żewġ antikorpi REGN10933 u REGN10987 li jimmiraw epitopi strutturali differenti.Dawn iċ-ċifri jidentifikaw ukoll mutazzjonijiet tal-virus magħżula f'pazjenti infettati b'mod persistenti kkurati b'REGN-COV2 u waqt l-għażla tal-ħarba tal-virus in vitro.Fl-aħħarnett, dawn iċ-ċifri jiżvelaw li mutazzjonijiet li jaħarbu minn antikorp wieħed diġà huma preżenti f'razez ta 'SARS-CoV-2 li jiċċirkolaw.Dawn il-mapep kompluti tal-ħarba jistgħu jispjegaw il-konsegwenzi tal-mutazzjonijiet osservati waqt is-sorveljanza tal-virus.
Qed jiġu żviluppati antikorpi biex jikkuraw il-koronavirus 2 tas-sindromu respiratorju akut sever (SARS-CoV-2) (1).Antikorpi kontra ċerti viruses oħra jistgħu jsiru ineffettivi minn mutazzjonijiet tal-virus magħżula waqt it-trattament ta 'pazjenti infettati (2, 3) jew mutazzjonijiet virali li nfirxu globalment biex jagħtu reżistenza għall-klade tal-virus kollu.Għalhekk, li jiġi ddeterminat liema mutazzjonijiet SARS-CoV-2 jistgħu jaħarbu mill-antikorpi ewlenin huwa kritiku biex jiġi vvalutat kif mutazzjonijiet osservati waqt is-sorveljanza tal-virus jaffettwaw l-effettività tat-terapija tal-antikorpi.
Il-biċċa l-kbira tal-antikorpi ewlenin kontra s-SARS-CoV-2 jimmiraw lejn id-dominju tal-irbit tar-riċettur virali (RBD), li jimmedja l-irbit mar-riċettur tal-enżima li tikkonverti angiotensin 2 (ACE2) (5, 6).Riċentement, żviluppajna metodu ta 'skannjar ta' mutazzjoni profonda biex immappja kif il-mutazzjonijiet kollha ta 'RBD jaffettwaw il-funzjoni tiegħu u r-rikonoxximent minn antikorpi antivirali (7, 8).Il-metodu jinvolvi l-ħolqien ta’ librerija ta’ mutanti RBD, tesprimihom fuq il-wiċċ tal-ħmira, u l-użu ta’ għażla taċ-ċelluli attivati bil-fluworexxenza u sekwenzar fil-fond biex tikkwantifika kif kull mutazzjoni taffettwa t-tiwi tal-RBD, l-affinità ACE2 (imkejla f’serje ta’ titrazzjoni), u t-twaħħil tal-antikorpi. (Figura S1A).F'dan l-istudju, użajna l-librerija mutanti ripetittiva deskritta f'(7), li hija magħmula minn varjanti RBD barcoded, li tkopri 3804 mit-3819 mutazzjonijiet possibbli ta 'aċidu amminiku.Il-librerija tagħna ġiet ippreparata mill-isfond ġenetiku RBD tal-iżolat bikri Wuhan-Hu-1.Għalkemm il-frekwenza ta 'diversi mutanti qed tiżdied, xorta jirrappreżentaw is-sekwenzi RBD l-aktar komuni (9, 10).Ġibna tnejn minn 2034 mutazzjonijiet li ma jfixklux bil-qawwa t-tiwi tal-RBD u l-irbit tal-ACE (7) kif tgħaddi l-cocktail REGN-COV2 (REGN10933 u REGN10987) (11, 12) u LY-CoV016 ta’ Eli Lilly Il-forma rikombinanti tal- antikorp jaffettwa l-metodu ta 'l-antikorp li jgħaqqad (imsejjaħ ukoll CB6 jew JS016) (13) (Figura S1B).REGN-COV2 reċentement ingħata awtorizzazzjoni għall-użu ta’ emerġenza għal COVID-19 (14), filwaqt li LY-CoV016 bħalissa għaddej minn provi kliniċi ta’ fażi 3 (15).
[Glu406→Trp(E406W)] ħarbet bil-qawwa mit-taħlita ta 'żewġ antikorpi (Figura 1A).Il-mappa tal-ħarba ta 'LY-CoV016 żvelat ukoll ħafna mutazzjonijiet tal-ħarba f'siti differenti f'RBD (Figura 1B).Għalkemm xi mutazzjonijiet ta' ħarba jistgħu jfixklu l-kapaċità ta' RBD li jorbot ma' ACE2 jew jesprimi f'forma mitwija b'mod xieraq, skont kejl preċedenti ta' skannjar ta' mutazzjoni profonda bl-użu ta' RBD murija bil-ħmira, ħafna mutazzjonijiet funzjonali għandhom ftit jew xejn effett fuq dawn il-proprjetajiet funzjonali (7) ) (Figura 1, A u B jirrappreżentaw it-telf ta 'affinità ACE2, filwaqt li Figura S2 tirrappreżenta t-tnaqqis fl-espressjoni RBD.
(A) Immappjar tal-antikorp f'REGN-COV2.Il-graff tal-linja fuq ix-xellug turi l-ħarba f'kull sit fl-RBD (is-somma tal-mutazzjonijiet kollha f'kull sit).L-immaġni tal-logo fuq il-lemin turi l-post qawwi tal-ħarba (sottolinja vjola).L-għoli ta 'kull ittra huwa proporzjonali għas-saħħa tal-ħarba medjata mill-mutazzjoni tal-aċidu amminiku, u "punteġġ ta' ħarba" ta '1 għal kull mutazzjoni jikkorrispondi għal ħarba sħiħa.L-iskala tal-assi y hija differenti għal kull ringiela, għalhekk, pereżempju, E406W jaħrab mill-antikorpi REGN kollha, iżda huwa l-aktar ovvju għall-cocktails minħabba li huwa megħlub mis-siti l-oħra ta 'ħarba ta' antikorpi individwali.Għall-verżjoni skalabbli, S2, A u B, huma użati biex ikkulurit il-mappa minn kif il-mutazzjonijiet jaffettwaw l-espressjoni ta 'RBD mitwija.S2, C u D huma użati biex iqassmu l-influwenza fuq l-affinità ACE2 u l-espressjoni RBD fost il-mutazzjonijiet kollha osservati fl-iżolati tal-virus li jiċċirkolaw.(B) Kif muri f'(A), iġbed LY-CoV016.(C) Uża partiċelli lentivirali psewdotipati bi spike biex tivverifika mutazzjonijiet ewlenin fl-assaġġ tan-newtralizzazzjoni.Aħna għażilna li nivverifikaw il-mutazzjonijiet li huma mbassra li jkollhom impatt akbar jew li jeżistu bi frekwenza għolja fl-iżolati tas-SARS-CoV-2 (bħal N439K) fiċ-ċirkolazzjoni.Kull punt jirrappreżenta ż-żieda darbiet tal-konċentrazzjoni inibitorja medjana (IC50) tal-mutazzjoni relattiva għall-quċċata tat-tip selvaġġ mhux mutat (WT) li fih D614G.Il-linja blu dashed 1 tirrappreżenta effett ta 'newtralizzazzjoni simili għal WT, u valur> 1 jirrappreżenta reżistenza miżjuda ta' newtralizzazzjoni.Il-kulur tat-tikka jindika jekk tridx taħrab mill-mappa.It-tikek jindikaw li peress li l-IC50 huwa barra mis-serje tad-dilwizzjoni użata, il-bidla multipla tiġi kkontrollata (limitu ta' fuq jew ta' isfel).Il-biċċa l-kbira tal-mutanti huma ttestjati f'żewġ kopji, għalhekk hemm żewġ punti.Il-kurva tan-newtralizzazzjoni sħiħa tidher fil-Figura 2. S3.L-abbrevjazzjonijiet ta' ittra waħda tar-residwi ta' l-aċidu amminiku huma kif ġej: A, Ala;C, Cysteine;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, tiegħu;Jien, Ile;K, lisina;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, triptofan;u Y, Tyr.
Sabiex nivverifikaw l-effett antiġeniku ta 'mutazzjonijiet ewlenin, wettaqna assaġġ ta' newtralizzazzjoni bl-użu ta 'partiċelli lentivirali psewdotipati tal-paniku, u sibna li kien hemm konsistenza bejn il-mappa tal-ħarba tal-irbit tal-antikorpi u l-assaġġ tan-newtralizzazzjoni (Figura 1C u Figura S3).Kif mistenni mill-mappa tal-antikorpi REGN-COV2, il-mutazzjoni fil-pożizzjoni 486 hija newtralizzata biss minn REGN10933, filwaqt li l-mutazzjoni fil-pożizzjonijiet 439 u 444 hija newtralizzata biss minn REGN10987, għalhekk dawn il-mutazzjonijiet ma jistgħux jaħarbu.Iżda E406W ħarab iż-żewġ antikorpi REGN-COV2, għalhekk ħarab ukoll mit-taħlita bil-qawwa.Permezz ta 'analiżi strutturali u għażla ta' ħarba tal-virus, Regeneron jemmen li l-ebda mutazzjoni ta 'aċidu amminiku wieħed ma tista' taħrab iż-żewġ antikorpi fil-cocktail (11, 12), iżda l-mappa sħiħa tagħna tidentifika E406W bħala mutazzjoni ta 'ħarba tal-cocktail.E406W jaffettwa l-antikorp REGN-COV2 b'mod relattivament speċifiku, u ma jinterferixxix serjament mal-funzjoni ta 'RBD, minħabba li jnaqqas biss ftit l-effett ta' newtralizzazzjoni ta 'LY-CoV016 (Figura 1C) u t-titru ta' partiċelli lentivirali psewdotipizzati spiked (Figura S3F).
Sabiex nesploraw jekk il-mappa tal-ħarba tagħna hijiex konsistenti mal-evoluzzjoni tal-viruses taħt l-għażla tal-antikorpi, l-ewwel iċċekkajna d-dejta tal-esperiment tal-għażla tal-ħarba tal-virus Regeneron, li fih il-spike tal-espressjoni tkabbar f'kultura taċ-ċelluli fil-preżenza ta' kwalunkwe REGN10933 Il-vesikulari virus ta 'stomatite (VSV), REGN10987 jew cocktail REGN-COV2 (12).Dan ix-xogħol identifika ħames mutazzjonijiet ta 'ħarba minn REGN10933, żewġ mutazzjonijiet ta' ħarba minn REGN10987, u l-ebda mutazzjoni minn cocktail (Figura 2A).Il-mutazzjonijiet magħżula mis-seba' kulturi taċ-ċelluli kollha huma enfasizzati fil-mappa tal-ħarba tagħna, u l-bidla ta' nukleotidu wieħed tal-kodon tat-tip selvaġġ fis-sekwenza RBD Wuhan-Hu-1 hija wkoll aċċessibbli (Figura 2B), li tindika d-differenza bejn il-ħarbiet Konkordanza grafika u evoluzzjoni tal-virus taħt pressjoni ta 'antikorpi fil-kultura taċ-ċelluli.Ta 'min jinnota li E406W ma jistax jiġi aċċessat minn bidliet ta' nukleotidi wieħed, li jista 'jispjega għaliex l-għażla tal-cocktail Regeneron ma tistax tidentifikaha minkejja t-tolleranza relattivament tajba tat-tiwi RBD u l-affinità ACE2.
(A) Fil-preżenza ta 'antikorpi, Regeneron juża psewdotip tal-paniku VSV biex jagħżel mutazzjonijiet tal-ħarba tal-virus fil-kultura taċ-ċelluli (12).(B) Id-dijagramma tal-ħarba, kif muri fil-Figura 1A, iżda turi biss il-mutazzjonijiet aċċessibbli b'bidla nukleotida waħda fis-sekwenza Wuhan-Hu-1.Mhux griż jindika mutazzjonijiet fil-kultura taċ-ċelluli (aħmar), u pazjenti infettati (blu) ), jew it-tnejn (vjola).Figura S5 turi dawn il-graffs, li huma kkuluriti minn kif il-mutazzjonijiet jaffettwaw l-affinità ACE2 jew l-espressjoni RBD.(C) Kinetika tal-mutazzjoni RBD f'pazjenti kkurati b'REGN-COV2 fil-145 jum ta 'infezzjoni (linja vertikali bit-tikek iswed).Il-frekwenza tar-rabta bejn E484A u F486I żdiedet, iżda peress li E484A mhix mutazzjoni ta 'ħarba fil-figura tagħna, mhix murija f'pannelli oħra.Ara wkoll il-figura.S4.(D) Il-mutazzjonijiet tal-ħarba li jseħħu fil-kultura taċ-ċelluli u l-pazjenti infettati huma aċċessibbli minn nukleotide wieħed, u l-irbit tal-antikorpi tal-ħarba ma jikkawża l-ebda spiża kbira għall-affinità ACE2 [kif imkejjel bil-metodu tal-wiri tal-ħmira (7)].Kull punt huwa mutazzjoni, u l-għamla u l-kulur tiegħu jindikaw jekk jistax jiġi aċċessat u magħżul waqt it-tkabbir tal-virus.L-aktar punti tal-lemin fuq l-assi x jindikaw ħarba aktar b'saħħitha li torbot l-antikorpi;il-punti ogħla fuq l-assi y jindikaw affinità ACE2 ogħla.
Sabiex tiddetermina jekk Escape Atlas jistax janalizza l-evoluzzjoni tal-viruses li jinfettaw il-bnedmin, eżaminajna dejta ta’ sekwenzar profond minn pazjent immunokompromess infettat b’mod persistenti li rċieva REGN-COV2 fil-145 jum wara d-dijanjosi tat-Trattament COVID-19 (16).Trattament tard jippermetti lill-popolazzjoni virali tal-pazjent li takkumula diversità ġenetika, li wħud minnhom jistgħu jkunu mmexxija minn stress immuni, minħabba li l-pazjent għandu rispons dgħajjef ta 'antikorpi awtonewtralizzanti qabel it-trattament (16).Wara l-għoti ta 'REGN-COV2, il-frekwenza ta' ħames mutazzjonijiet ta 'aċidu amminiku f'RBD inbidlet malajr (Figura 2C u Figura S4).Il-mappa tal-ħarba tagħna wriet li tlieta minn dawn il-mutazzjonijiet ħarbu minn REGN10933 u waħda ħarbet minn REGN10987 (Figura 2B).Ta 'min jinnota li wara t-trattament tal-antikorpi, mhux il-mutazzjonijiet kollha ġew trasferiti fis-sit fiss.Għall-kuntrarju, hemm iż-żieda u l-waqgħa tal-kompetizzjoni (Figura 2C).Dan il-mudell ġie osservat fl-evoluzzjoni interna ta 'l-ospiti adattivi ta' viruses oħra (17, 18), possibilment minħabba l-kompetizzjoni bejn ġenetiċi free-riding u nisel virali.Dawn iż-żewġ forzi jidhru li għandhom rwol f'pazjenti b'infezzjoni persistenti (Figura 2C u Figura S4C): E484A (mhux mutazzjoni ta 'ħarba fid-dijagramma tagħna) u F486I (ħarba REGN10933) free-riding wara t-trattament, u nisel tal-virus li jġorru N440D U Q493K (li jaħarbu REGN10987 u REGN10933, rispettivament) l-ewwel ikkompetew mal-mutant tal-ħarba REGN10933 Y489H, u mbagħad ikkompetew man-nisel li jġorr E484A u F486I u Q493K.
Tlieta mill-erba' mutazzjonijiet tal-ħarba f'pazjenti kkurati b'REGN-COV2 ma ġewx identifikati fl-għażla tal-kultura taċ-ċelluli tal-virus ta 'Regeneron (Figura 2B), li turi l-vantaġġ tal-mappa kompluta.L-għażla tal-virus mhix kompluta minħabba li jistgħu jidentifikaw biss kwalunkwe mutazzjoni magħżula b'mod każwali f'dak l-esperiment partikolari tal-kultura taċ-ċelluli.Għall-kuntrarju, il-mappa sħiħa tinnota l-mutazzjonijiet kollha, li jistgħu jinkludu mutazzjonijiet ikkawżati minn raġunijiet mhux relatati mat-trattament, iżda aċċidentalment jaffettwaw l-irbit tal-antikorpi.
Naturalment, l-evoluzzjoni tal-viruses hija affettwata minn limitazzjonijiet funzjonali u pressjoni biex jiġu evitati l-antikorpi.Il-mutazzjonijiet u l-pazjenti magħżula fil-kultura taċ-ċelluli dejjem jissodisfaw il-kriterji li ġejjin: jaħarbu mill-irbit tal-antikorpi, jistgħu jidħlu permezz ta’ bidla tan-nukleotide waħda, u għandhom ftit jew l-ebda spiża għall-affinità ACE2 [permezz tal-mutazzjonijiet profondi preċedenti murija bl-użu tal-kejl tal-iskannjar tal-ħmira RBD (7) )] (Figura 2D u Figura S5).Għalhekk, mappa kompluta ta 'kif il-mutazzjonijiet jaffettwaw fenotipi bijokimiċi ewlenin ta' RBD (bħal ACE u t-twaħħil tal-antikorpi) tista 'tintuża biex tevalwa mogħdijiet possibbli għall-evoluzzjoni tal-virus.Twissija waħda hija li f'qafas ta 'żmien evoluzzjonarju itwal, kif osservat fl-immunità virali u l-ħarba tad-droga, minħabba interazzjonijiet epistatiċi, l-ispazju ta' tolleranza għal mutazzjonijiet jista 'jinbidel (19-21).
Il-mappa kompluta tippermettilna nevalwaw il-mutazzjonijiet tal-ħarba eżistenti fis-SARS-CoV-2 li jiċċirkola.Aħna ċċekkjajna s-sekwenzi kollha disponibbli ta' SARS-CoV-2 derivati mill-bniedem mill-11 ta' Jannar 2021 u sibna li numru kbir ta' mutazzjonijiet RBD ħarbu antikorpi wieħed jew aktar (Figura 3).Madankollu, l-unika mutazzjoni ta 'ħarba preżenti f'> 0.1% tas-sekwenza hija REGN10933 mutant ta' ħarba Y453F [0.3% tas-sekwenza;ara (12)], REGN10987 ħarba mutant N439K [1.7% tas-sekwenza;ara Figura 1C u (22)], U LY-CoV016 jaħrab mutazzjoni K417N (sekwenza ta '0.1%; ara wkoll Figura 1C).Y453F huwa assoċjat ma' tifqigħat indipendenti relatati mal-farms tal-mink fl-Olanda u d-Danimarka (23, 24);ta 'min jinnota li s-sekwenza tal-mink nnifisha kultant fiha mutazzjonijiet oħra ta' ħarba, bħal F486L (24).N439K huwa popolari ħafna fl-Ewropa, u jikkostitwixxi parti kbira mis-sekwenza mill-Iskozja u l-Irlanda fl-Ewropa (22, 25).K417N jeżisti fin-nisel B.1.351 skopert għall-ewwel darba fl-Afrika t'Isfel (10).Mutazzjoni oħra ta' tħassib attwali hija N501Y, li hija preżenti f'B.1.351 u wkoll fin-nisel B.1.1.7 identifikat oriġinarjament fir-Renju Unit (9).Il-mappa tagħna turi li N501Y m'għandu l-ebda effett fuq l-antikorp REGN-COV2, iżda biss effett moderat fuq LY-CoV016 (Figura 3).
Għal kull antikorp jew kombinazzjoni ta 'antikorpi, mill-11 ta' Jannar 2021, fost it-317,866 sekwenza SARS-CoV-2 derivata mill-bniedem ta 'kwalità għolja fuq GISAID (26), ir-relazzjoni bejn il-punteġġ ta' ħarba għal kull mutazzjoni u l-frekwenza tagħha .Huwa mmarkat.Il-mutazzjoni tal-ħarba tal-cocktail REGN-COV2 E406W teħtieġ bidliet multipli tan-nukleotidi fis-sekwenza Wuhan-Hu-1 RBD, u mhix osservata fis-sekwenza GISAID.Mutazzjonijiet oħra tar-residwu E406 (E406Q u E406D) ġew osservati b'għadd ta' frekwenza baxxa, iżda dawn l-aċidi amminiċi mutanti mhumiex mutazzjonijiet nukleotidi singoli 'l bogħod minn W.
Kif mistenni, il-mutazzjonijiet tal-ħarba ġeneralment iseħħu fl-interface antikorp-RBD.Madankollu, l-istruttura waħedha mhix biżżejjed biex tbassar liema mutazzjonijiet jimmedjaw il-ħarba.Pereżempju, LY-CoV016 juża l-ktajjen tqal u ħfief tiegħu biex jorbot ma 'epitope wiesa' li jikkoinċidi mal-wiċċ ta 'rbit ACE2, iżda l-proċess ta' ħarba jinvolvi mutazzjonijiet f'residwi RBD fir-reġjun li jiddetermina l-kumplimentarjetà tal-katina tqila (Figura 4A u Figura S6, E sa G).B'kuntrast, ħarbiet minn REGN10933 u REGN10987 seħħew prinċipalment fir-residwi RBD f'munzelli fl-interface ta 'ktajjen tqal u ħfief tal-antikorpi (Figura 4A u Figura S6, A sa D).Il-mutazzjoni E406W li ħarbet mit-taħlita REGN-COV2 seħħet f'residwi li ma kinux f'kuntatt ma' l-ebda antikorp (Figura 4, A u B).Għalkemm E406 huwa strutturalment eqreb għal LY-CoV016 (Figura 4B u Figura S6H), il-mutazzjoni E406W għandha effett ferm iżgħar fuq l-antikorp (Figura 1, B u C), li tindika li l-mekkaniżmu strutturali speċifiku fuq medda twila huwa anti-REGN - Antikorp COV2 (Figura S6I).Fil-qosor, mutazzjonijiet f'residwi RBD f'kuntatt ma 'antikorpi mhux dejjem jimmedjaw il-ħarba, u xi mutazzjonijiet ta' ħarba sinifikanti jseħħu f'residwi mhux f'kuntatt ma 'antikorpi (Figura 4B u Figura S6, D u G).
(A) Id-dijagramma tal-ħarba proġettata fuq l-istruttura RBD marbuta mill-antikorp.[REGN10933 u REGN10987: Protein Database (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: ID PDB 7C01 (13)].Id-dominji varjabbli tal-ktajjen tqal u ħfief tal-antikorp huma murija bħala cartoons blu, u l-kulur fuq il-wiċċ tal-RBD jindika s-saħħa tal-ħarba medjata minn mutazzjoni f'dan is-sit (abjad jindika l-ebda ħarba, u aħmar jindika l-aktar b'saħħtu sit ta’ ħruġ tal-antikorp jew taħlita).Is-siti li mhumiex mutati funzjonalment huma griż.(B) Għal kull antikorp, ikklassifikat is-sit bħala kuntatt dirett ta 'antikorpi (atomi mhux idroġenu f'4Å ta' l-antikorp), antikorp prossimali (4 sa 8Å) jew antikorp distali (> 8Å).Kull punt jirrappreżenta sit, maqsum f'ħarba (aħmar) jew mhux ħarba (iswed).Il-linja griża b'singetti tirrappreżenta l-valur kritiku użat biex tikklassifika s-sit bħala ħarba jew mhux ħarba (għad-dettalji, ara Materjali u Metodi).In-numri ħomor u iswed jindikaw kemm siti f'kull kategorija huma maħruba jew mhux maħruba.
F'dan l-istudju, immappajna kompletament il-mutazzjonijiet li jevadu t-tliet antikorpi ewlenin kontra s-SARS-CoV-2.Dawn il-mapep jindikaw li l-karatterizzazzjoni preċedenti tal-mutazzjonijiet tal-ħarba mhix kompluta.La mutazzjonijiet ta 'aċidu amminiku wieħed li jistgħu jaħarbu miż-żewġ antikorpi fil-cocktail REGN-COV2 ma ġew identifikati, u lanqas ma identifikaw il-maġġoranza tal-pazjenti b'infezzjoni persistenti kkurati bil-cocktail.mutazzjoni.Naturalment, il-mappa tagħna għadha ma weġbitx l-iktar mistoqsija urġenti: SARS-CoV-2 se tiżviluppa reżistenza estensiva għal dawn l-antikorpi?Imma dak li hu ċert huwa li huwa inkwetanti li tant mutazzjonijiet tal-ħarba għandhom ftit effett fuq it-tiwi tal-RBD jew l-affinità tar-riċettur, u diġà hemm xi mutazzjonijiet ta 'livell baxx fil-virusijiet li jiċċirkolaw.Fl-aħħar, huwa meħtieġ li tistenna u tosserva liema mutazzjonijiet SARS-CoV-2 se jittrasmetti meta jinfirex fost il-popolazzjoni.Ix-xogħol tagħna se jgħin "osservazzjoni" billi jispjega immedjatament l-impatt ta 'mutazzjonijiet ikklassifikati mis-sorveljanza tal-ġenoma virali.
Dan huwa artiklu ta' aċċess miftuħ imqassam taħt it-termini tal-Liċenzja ta' Attribuzzjoni Creative Commons.L-artiklu jippermetti użu, distribuzzjoni, u riproduzzjoni mingħajr restrizzjonijiet fi kwalunkwe mezz taħt il-kundizzjoni li x-xogħol oriġinali jiġi kkwotat kif suppost.
Nota: Nitolbuk biss tipprovdi l-indirizz elettroniku tiegħek sabiex il-persuna li tirrakkomanda lill-paġna tkun taf li trid li tara l-email u li mhix spam.Aħna mhux se naqbdu l-ebda indirizz elettroniku.
Din il-mistoqsija tintuża biex tittestja jekk intix viżitatur u tevita s-sottomissjoni awtomatika ta' spam.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Il-mappa kompluta tal-mutazzjonijiet tas-SARS-CoV-2 li jaħarbu mit-taħlita ta 'antikorpi monoklonali Regeneron tgħin biex tispjega l-evoluzzjoni tal-virus fit-trattament tal-pazjenti.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Il-mappa kompluta tal-mutazzjonijiet tas-SARS-CoV-2 li jaħarbu mit-taħlita ta 'antikorpi monoklonali Regeneron tgħin biex tispjega l-evoluzzjoni tal-virus fit-trattament tal-pazjenti.
©2021 Assoċjazzjoni Amerikana għall-Avvanz tax-Xjenza.id-drittijiet kollha riżervati.AAAS hija sieħba ta' HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef u COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
Ħin tal-post: Frar-24-2021