ပဋိပစ္စည်းအများအပြားကို COVID-19 ကုသမှုအတွက် ကုထုံးများအဖြစ် အသုံးပြုနေပြီး သို့မဟုတ် ဖွံ့ဖြိုးဆဲဖြစ်သည်။ပြင်းထန်စူးရှသောအသက်ရှူလမ်းကြောင်းဆိုင်ရာရောဂါလက္ခဏာကိုရိုနာဗိုင်းရပ် 2 (SARS-CoV-2) ၏မျိုးကွဲအသစ်များပေါ်ပေါက်လာသဖြင့်၊ ၎င်းတို့သည် ပဋိပစ္စည်းကုထုံးကို ဆက်လက်ခံနိုင်ရည်ရှိမရှိ ခန့်မှန်းရန် အရေးကြီးပါသည်။Starr et al ။SARS-CoV-2 receptor binding domain အတွင်းရှိ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများအားလုံးကို အကျုံးဝင်သော တဆေးစာကြည့်တိုက်ကို အသုံးပြုထားပြီး အဆိုပါ SARS-CoV ဆန့်ကျင်ရေးသုံးမျိုးကို အဓိက SARS-CoV ဆန့်ကျင်ရေး ဆန့်ကျင်ရေး ၃ ခုအပေါ် သက်ရောက်မှုရှိစေမည့် ချိတ်ဆက်မှုကို ပြင်းပြင်းထန်ထန် မထိခိုက်စေမည့် -2 ပဋိပစ္စည်း binding။ဤကိန်းဂဏန်းများသည် Regeneron ပဋိပစ္စည်းပေါင်းစပ်ရှိ ပဋိပစ္စည်းနှစ်ခုမှ လွတ်ကင်းသော တစ်ခုတည်းသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများအပါအဝင် ပဋိပစ္စည်းပေါင်းစပ်ခြင်းမှ လွတ်ကင်းသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို ဖော်ထုတ်ပါသည်။ပဋိပစ္စည်းတစ်ခုတည်းမှ လွတ်ကင်းသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများစွာသည် လူတွင်ပျံ့နှံ့နေသည်။
Antibodies များသည် ပြင်းထန်စူးရှသောအသက်ရှူလမ်းကြောင်းဆိုင်ရာရောဂါလက္ခဏာကိုရိုနာဗိုင်းရပ် 2 (SARS-CoV-2) ကိုကုသရန်အတွက် ဖြစ်နိုင်ချေရှိသောကုထုံးတစ်ခုဖြစ်သော်လည်း ဗိုင်းရပ်စ်သည် ၎င်းတို့၏အန္တရာယ်မှလွတ်မြောက်ရန် ဖြစ်ပေါ်လာကြောင်း မရှင်းလင်းပါ။ဤတွင်၊ SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD) ရှိ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများအားလုံးသည် REGN-COV2 ကော့တေး၏ ပဋိပစ္စည်း LY-CoV016 နှင့် ချိတ်ဆက်မှုကို မည်သို့အကျိုးသက်ရောက်ကြောင်း မြေပုံပြထားပါသည်။ဤပြည့်စုံသောမြေပုံများသည် မတူညီသောဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာ epitopes ကိုပစ်မှတ်ထားသည့် ပဋိပစ္စည်း REGN10933 နှင့် REGN10987 တို့ပါဝင်သော REGN-COV2 အရောအနှောကို လုံးလုံးလျားလျား ရှောင်လွှဲသွားသည့် အမိုင်နိုအက်ဆစ်ဗီဇပြောင်းလဲမှုကို ဖော်ထုတ်ပြသခဲ့သည်။ဤကိန်းဂဏန်းများသည် REGN-COV2 ဖြင့် ကုသမှုခံယူနေသည့် အဆက်မပြတ် ကူးစက်ခံထားရသော လူနာများတွင် ရွေးချယ်ထားသော ဗိုင်းရပ်စ် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို ခွဲခြားသတ်မှတ်ပေးပါသည်။နောက်ဆုံးတွင်၊ ဤကိန်းဂဏန်းများသည် တစ်ခုတည်းသောပဋိပစ္စည်းမှလွတ်ကင်းသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် SARS-CoV-2 မျိုးကွဲများတွင် ပျံ့နှံ့နေပြီဟု ဖော်ပြသည်။ဤ ပြီးပြည့်စုံသော လွတ်မြောက်ရေးမြေပုံများသည် ဗိုင်းရပ်စ်စောင့်ကြည့်နေစဉ်အတွင်း တွေ့ရှိရသည့် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏ အကျိုးဆက်များကို ရှင်းပြနိုင်သည်။
ပြင်းထန်စူးရှသောအသက်ရှူလမ်းကြောင်းဆိုင်ရာရောဂါလက္ခဏာကိုရိုနာဗိုင်းရပ် 2 (SARS-CoV-2) (1) ကိုကုသရန် ပဋိပစ္စည်းများကို တီထွင်နေပါသည်။ရောဂါပိုးရှိသောလူနာများအား ကုသရာတွင် (၂၊ ၃) သို့မဟုတ် ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးတစ်ခုလုံးကို ခုခံနိုင်စေရန် တစ်ကမ္ဘာလုံးသို့ပျံ့နှံ့သွားသော ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးများကို ကုသရာတွင် ရွေးချယ်ထားသည့် ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးများ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကြောင့် ပဋိပစ္စည်းများသည် ထိရောက်မှုမရှိနိုင်ပါ။ထို့ကြောင့်၊ မည်သည့် SARS-CoV-2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် အဓိက ပဋိပစ္စည်းများမှ လွတ်ကင်းနိုင်သည်ကို အဆုံးအဖြတ်ပေးခြင်းသည် ဗိုင်းရပ်စ်စောင့်ကြည့်ရေးကာလအတွင်း ပဋိသန္ဓေတားဆေး၏ ထိရောက်မှုကို မည်သို့အကျိုးသက်ရောက်ကြောင်း အကဲဖြတ်ရန် အရေးကြီးပါသည်။
SARS-CoV-2 ဆန့်ကျင်ရေး ထိပ်တန်း ပဋိပစ္စည်း အများစုသည် angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) receptor (5, 6) သို့ ချိတ်ဆက်ပေးသည့် ဗိုင်းရပ်စ် receptor binding domain (RBD) ကို ပစ်မှတ်ထား သည်။မကြာသေးမီက၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် RBD ၏ ဗီဇပြောင်းလဲမှုအားလုံးကို ဆန့်ကျင်ဘက်ဆိုင်ရာ ပဋိပစ္စည်းဖြင့် ၎င်း၏လုပ်ဆောင်မှုနှင့် အသိအမှတ်ပြုမှုကို မည်ကဲ့သို့ အကျိုးသက်ရောက်စေသည်ကို မြေပုံရေးဆွဲရန် နက်ရှိုင်းသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုစကင်ဖတ်နည်းကို တီထွင်ထားပါသည်။နည်းလမ်းတွင် ဗီတာမင်စီ RBD ခေါက်ခြင်းကို အကျိုးသက်ရောက်ပုံ၊ ACE2 ဆက်နွယ်မှု (titration စီးရီးတွင် တိုင်းတာခြင်း) နှင့် antibody binding တို့ကို တွက်ချက်ရန် နည်းလမ်းတွင် RBD mutants များ၏ စာကြည့်တိုက်တစ်ခု ဖန်တီးခြင်း ပါဝင်သည်။ (ပုံ S1A)။ဤလေ့လာမှုတွင်၊ (7) တွင်ဖော်ပြထားသော ထပ်တလဲလဲပြောင်းလဲသည့်စာကြည့်တိုက်ကိုအသုံးပြုပြီး ဘားကုဒ်လုပ်ထားသော RBD မျိုးကွဲများပါဝင်သည့် 3804 ဖြစ်နိုင်သည့်အမိုင်နိုအက်ဆစ်ဗီဇပြောင်းလဲမှု 3819 ၏ 3804 ကိုအသုံးပြုထားသည်။ကျွန်ုပ်တို့၏စာကြည့်တိုက်ကို အစောပိုင်းအထီးကျန် Wuhan-Hu-1 ၏ RBD မျိုးရိုးဗီဇနောက်ခံမှ ပြင်ဆင်ထားပါသည်။mutant အများအပြား၏ အကြိမ်ရေသည် တိုးလာသော်လည်း ၎င်းတို့သည် အသုံးအများဆုံး RBD sequences (9, 10) ကို ကိုယ်စားပြုနေဆဲဖြစ်သည်။RBD ခေါက်ခြင်းနှင့် ACE ပေါင်းစပ်ခြင်း (7) REGN-COV2 ကော့တေး (REGN10933 နှင့် REGN10987) (11၊ 12) နှင့် Eli Lilly ၏ LY-CoV016 ကို မည်သို့ဖြတ်မည်ကို ပြင်းပြင်းထန်ထန် မထိခိုက်စေမည့် 2034 ဗီဇပြောင်းလဲမှုနှစ်ခုကို ကျွန်ုပ်တို့ ရေးဆွဲထားပါသည်။ ပဋိပစ္စည်းသည် ပေါင်းစပ်ပဋိပစ္စည်း၏နည်းလမ်း (CB6 သို့မဟုတ် JS016 ဟုလည်းခေါ်သည်) (13) (ပုံ S1B) အကျိုးသက်ရောက်သည်။REGN-COV2 သည် လတ်တလောတွင် COVID-19 (14) အတွက် အရေးပေါ်အသုံးပြုမှုခွင့်ပြုချက်ရရှိထားပြီး LY-CoV016 သည် လက်ရှိတွင် အဆင့် 3 ဆေးခန်းစမ်းသပ်မှုများ (15) ကို လုပ်ဆောင်နေပါသည်။
[Glu406→Trp(E406W)] ပဋိပစ္စည်းများ (ပုံ 1A) ၏ အရောအနှောကို ပြင်းပြင်းထန်ထန် လွတ်မြောက်ခဲ့သည်။LY-CoV016 ၏ထွက်ပြေးမှုမြေပုံသည် RBD (ပုံ 1B) ရှိ မတူညီသောဆိုဒ်များတွင် လွတ်မြောက်မှုဗီဇပြောင်းလဲမှုများစွာကိုလည်း ဖော်ပြသည်။အချို့သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် ACE2 နှင့် သင့်လျော်စွာ ခေါက်ထားသည့်ပုံစံဖြင့် ဖော်ပြရန် RBD ၏စွမ်းရည်ကို ထိခိုက်စေနိုင်သော်လည်း yeast-displayed RBD ကို အသုံးပြု၍ နက်ရှိုင်းသော mutation scanning ၏ ယခင်တိုင်းတာမှုများအရ၊ functional mutation အများအပြားသည် အဆိုပါ functional properties များအပေါ် အနည်းငယ် သို့မဟုတ် လုံးဝသက်ရောက်မှုမရှိပါ (7 ) (ပုံ 1၊ A နှင့် B သည် ACE2 ဆက်နွယ်မှု ဆုံးရှုံးမှုကို ကိုယ်စားပြုပြီး ပုံ S2 သည် RBD စကားရပ်တွင် ကျဆင်းမှုကို ကိုယ်စားပြုသည်။
(က) REGN-COV2 ရှိ ပဋိပစ္စည်းကို ပုံဖော်ခြင်း။ဘယ်ဘက်ရှိ မျဉ်းဂရပ်သည် RBD ရှိ ဆိုက်တစ်ခုစီတွင် လွတ်မြောက်မှုကို ပြသသည် (ဆိုက်တစ်ခုစီရှိ ပြောင်းလဲမှုအားလုံး၏ ပေါင်းလဒ်)။ညာဘက်ရှိ လိုဂိုပုံသည် ခိုင်ခံ့သောထွက်ပေါက်တည်နေရာကို ပြသသည် (ခရမ်းရောင်မျဉ်းသား)။စာလုံးတစ်ခုစီ၏ အမြင့်သည် အမိုင်နိုအက်ဆစ် ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းမှ ဖျန်ဖြေပေးထားသော လွတ်မြောက်ခြင်း၏ ခွန်အားနှင့် အချိုးကျပြီး ဗီဇပြောင်းလဲမှုတစ်ခုစီအတွက် "ထွက်ပေါက်ရမှတ်" 1 သည် ပြီးပြည့်စုံသော လွတ်မြောက်ခြင်းနှင့် သက်ဆိုင်ပါသည်။y-axis စကေးသည် အတန်းတစ်ခုစီအတွက် ကွဲပြားသည်၊ ထို့ကြောင့်၊ ဥပမာ၊ E406W သည် REGN ပဋိပစ္စည်းအားလုံးကို လွတ်မြောက်သည်၊ သို့သော် ကော့တေးများအတွက် အထင်ရှားဆုံးမှာ တစ်သီးပုဂ္ဂလပဋိပစ္စည်းများ၏ အခြားထွက်ပေါက်နေရာများမှ လွှမ်းမိုးနေသောကြောင့် ဖြစ်သည်။အရွယ်အစားပြောင်းလဲနိုင်သောဗားရှင်းအတွက်၊ S2၊ A နှင့် B သည် ခေါက်ထားသော RBD ၏အသုံးအနှုန်းအပေါ် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများအပေါ် အကျိုးသက်ရောက်ပုံဖြင့် မြေပုံကို အရောင်ခြယ်ရန် အသုံးပြုပါသည်။S2၊ C နှင့် D ကို ACE2 affinity နှင့် RBD ထုတ်ဖော်ပြောဆိုမှုအပေါ် လွှမ်းမိုးမှုကို ဖြန့်ဝေရန်အတွက် virus isolates တွင်တွေ့ရှိရသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများအားလုံးတွင် အသုံးပြုသည်။(ခ) (A တွင်ပြထားသည့်အတိုင်း) LY-CoV016 ကိုဆွဲပါ။(ဂ) neutralization စစ်ဆေးမှုတွင် အဓိက ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို စစ်ဆေးရန် spike-pseudotyped lentiviral အမှုန်များကို အသုံးပြုပါ။လည်ပတ်မှုအတွင်း SARS-CoV-2 အထီးကျန်များ (ဥပမာ N439K ကဲ့သို့) တွင် မြင့်မားသောအကြိမ်ရေ သို့မဟုတ် သက်ရောက်မှုရှိနိုင်သည်ဟု ခန့်မှန်းထားသည့် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို စစ်ဆေးရန် ကျွန်ုပ်တို့ရွေးချယ်ခဲ့သည်။အချက်တစ်ခုစီသည် D614G ပါရှိသော မပြောင်းလဲနိုင်သော တောရိုင်းအမျိုးအစား (WT) ၏ အထွတ်အထိပ်နှင့် ဆက်စပ်သော ဗီဇပြောင်းလဲမှု၏ အလယ်အလတ် တားဆီးမှုအာရုံစူးစိုက်မှု (IC50) ၏ အဆကို ကိုယ်စားပြုသည်။အပြာရောင် မျဉ်းကြောင်း 1 သည် WT နှင့် ဆင်တူသော neutralization အကျိုးဆက်ကို ကိုယ်စားပြုပြီး တန်ဖိုး > 1 သည် တိုးလာသော neutralization ကို ကိုယ်စားပြုသည်။အစက်၏အရောင်သည် သင်မြေပုံမှလွတ်မြောက်လိုခြင်းရှိမရှိကို ညွှန်ပြသည်။IC50 သည် အသုံးပြုထားသော dilution series ပြင်ပတွင် ရှိနေသောကြောင့်၊ အများအပြားပြောင်းလဲခြင်းကို အမှန်ခြစ်ထားသည် (အထက် သို့မဟုတ် အောက်ကန့်သတ်ချက်) ကို အမှန်ခြစ်ထားသည်။Mutant အများစုကို ထပ်တူစမ်းသပ်ထားသောကြောင့် အချက်နှစ်ချက်ရှိပါသည်။ပြီးပြည့်စုံသော neutralization မျဉ်းကွေးကို ပုံ 2. S3 တွင် ပြထားသည်။အမိုင်နိုအက်ဆစ်အကြွင်းအကျန်များ၏ စာလုံးတစ်လုံးတည်း၏ အတိုကောက်များမှာ အောက်ပါအတိုင်းဖြစ်သည်- A၊ Ala;C, Cysteine;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;ဇ၊ သူ့;ငါ, Ile;K၊ လိုင်စင် ;L, Liu;Metropolis N၊ Assen;P, Pro;မေး၊ Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, tryptophan;နှင့် Y, Tyr.
အဓိက ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏ ပဋိဇီဝအကျိုးသက်ရောက်မှုကို စစ်ဆေးရန်အတွက်၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် panicle pseudotyped lentiviral အမှုန်များကို အသုံးပြု၍ ကြားဖြတ်စစ်ဆေးမှုကို လုပ်ဆောင်ခဲ့ပြီး antibody binding escape map နှင့် neutralization assay (ပုံ 1C နှင့် Figure S3) အကြား ညီညွတ်မှုရှိကြောင်း တွေ့ရှိခဲ့သည်။REGN-COV2 ပဋိပစ္စည်းမြေပုံမှ မျှော်လင့်ထားသည့်အတိုင်း၊ အနေအထား 486 တွင် ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းကို REGN10933 ကသာ ကြားနေချိန်တွင် ရာထူး 439 နှင့် 444 တွင် ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းကို REGN10987 ဖြင့်သာ ပယ်ရှင်းထားသောကြောင့် ဤဗီဇပြောင်းလဲမှုများမှ မလွတ်မြောက်နိုင်ပါ။သို့သော် E406W သည် REGN-COV2 ပဋိပစ္စည်းနှစ်ခုမှ လွတ်မြောက်သွားသောကြောင့် ၎င်းသည် အရောအနှောကို ပြင်းပြင်းထန်ထန် လွတ်မြောက်ခဲ့သည်။ဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံဆိုင်ရာ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်းနှင့် ဗိုင်းရပ်စ်မှလွတ်မြောက်ရန် ရွေးချယ်ခြင်းမှတစ်ဆင့်၊ Regeneron သည် ကော့တေးရှိ ပဋိပစ္စည်းနှစ်ခု (11၊ 12) မှ လွတ်မြောက်ခြင်းမရှိဘဲ E406W ကို ကော့တေးမှလွတ်မြောက်ခြင်းအဖြစ် ခွဲခြားသတ်မှတ်နိုင်သည်ဟု ယုံကြည်ပါသည်။E406W သည် REGN-COV2 ပဋိပစ္စည်းကို တိကျသောနည်းလမ်းဖြင့် သက်ရောက်မှုရှိပြီး RBD ၏လုပ်ငန်းဆောင်တာကို ပြင်းထန်စွာ အနှောင့်အယှက်မပေးသောကြောင့်၊ ၎င်းသည် LY-CoV016 (ပုံ 1C) နှင့် LY-CoV016 (ပုံ 1C) ၏ ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်သော lentiviral အမှုန်အမွှားများ၏ titer (ပုံ S3F)။
ကျွန်ုပ်တို့၏ထွက်ပြေးမြေပုံသည် ပဋိပစ္စည်းရွေးချယ်မှုအောက်တွင် ဗိုင်းရပ်စ်များ၏ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်နှင့်ကိုက်ညီမှုရှိမရှိ စူးစမ်းလေ့လာရန်အတွက် Regeneron virus လွတ်မြောက်ခြင်းရွေးချယ်ခြင်းစမ်းသပ်မှု၏ဒေတာကို ဦးစွာစစ်ဆေးခဲ့ပြီး REGN10933 တစ်ခုခု၏ရှေ့မှောက်တွင် ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုတွင် ကြီးထွားလာခဲ့သည့် စကားရပ်သည် ကြီးထွားလာခဲ့သည်။ ပါးစပ်ရောင်ဗိုင်းရပ်စ် (VSV)၊ REGN10987 သို့မဟုတ် REGN-COV2 ကော့တေး (၁၂)။ဤအလုပ်သည် REGN10933 မှ လွတ်မြောက်သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုငါးခု၊ REGN10987 မှ လွတ်မြောက်သော ဗီဇနှစ်ခုနှင့် ကော့တေးမှ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ မရှိသည်ကို ဖော်ထုတ်ခဲ့သည်။ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှု ခုနစ်ခုလုံးမှ ရွေးချယ်ထားသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို ကျွန်ုပ်တို့၏ထွက်ပေါက်မြေပုံတွင် မီးမောင်းထိုးပြထားပြီး Wuhan-Hu-1 RBD အစီအစဉ်ရှိ တောရိုင်းအမျိုးအစား codon ၏ single-nucleotide ပြောင်းလဲမှုကိုလည်း ဝင်ရောက်ကြည့်ရှုနိုင်သည် (ပုံ 2B)၊ လွတ်မြောက်ခြင်းကြား ခြားနားချက်ကို ညွှန်ပြသော Concordance ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုရှိ ပဋိပစ္စည်းဖိအားအောက်တွင် ဂရပ်နှင့် ဗိုင်းရပ်စ် ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်။RBD folding နှင့် ACE2 affinity ၏အတော်လေးသည်းခံနိုင်သော်လည်း Regeneron ကော့တေးရွေးချယ်မှုသည် အဘယ်ကြောင့်မခွဲခြားနိုင်သည်ကို ရှင်းပြနိုင်သည့် E406W သည် တစ်ခုတည်းသော nucleotide ပြောင်းလဲမှုများဖြင့် ဝင်ရောက်မရနိုင်သည်ကို သတိပြုသင့်သည်။
(က) ပဋိပစ္စည်းများရှိနေချိန်တွင်၊ Regeneron သည် ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုရှိ ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးမှ လွတ်မြောက်ရန် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို ရွေးချယ်ရန် panicle pseudotype VSV ကို အသုံးပြုသည်။(ခ) Figure 1A တွင်ပြထားသည့်အတိုင်း Escape Diagram သည် Wuhan-Hu-1 အစီအစဉ်ရှိ တစ်ခုတည်းသော nucleotide ပြောင်းလဲမှုဖြင့် ရရှိနိုင်သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကိုသာ ပြသသည်။မီးခိုးရောင်မဟုတ်သော ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှု (အနီရောင်) နှင့် ရောဂါပိုးကူးစက်ခံထားရသော လူနာများ (အပြာရောင်) ၊ သို့မဟုတ် နှစ်မျိုးလုံး (ခရမ်းရောင်) တွင် ပြောင်းလဲမှုများကို ညွှန်ပြသည်။ပုံ S5 သည် ACE2 affinity သို့မဟုတ် RBD ဖော်ပြချက်အပေါ် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများအပေါ် မည်ကဲ့သို့ ရောင်စုံခြယ်လှယ်ထားသည့် ဤဂရပ်များကို ပြသသည်။(ဂ) REGN-COV2 ဖြင့် ကုသသော လူနာများတွင် RBD ဗီဇပြောင်းလဲခြင်း၏ လက္ခဏာများ (အနက်ရောင် အစက်ချထားသော ဒေါင်လိုက်မျဉ်း)။E484A နှင့် F486I အကြား ချိတ်ဆက်မှု အကြိမ်ရေ တိုးလာသော်လည်း E484A သည် ကျွန်ုပ်တို့၏ ပုံတွင် လွတ်မြောက်မှု ဗီဇပြောင်းလဲမှု မဟုတ်သောကြောင့်၊ ၎င်းကို အခြား အကန့်များတွင် မပြပါ။ပုံကိုလည်းကြည့်ပါ။S4(ဃ) ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုနှင့် ရောဂါပိုးကူးစက်ခံထားရသော လူနာများတွင် ဖြစ်ပွားသည့် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို နျူကလီးအိုတဒ် တစ်ခုတည်းဖြင့် ရရှိနိုင်ပြီး လွတ်မြောက်သည့်ပဋိပစ္စည်းများ၏ ပေါင်းစပ်မှုသည် ACE2 ရင်းနှီးမှုတွင် ကြီးမားသောကုန်ကျစရိတ်ကို မဖြစ်စေပါ။အချက်တစ်ခုစီသည် ဗီဇပြောင်းလဲမှုတစ်ခုဖြစ်ပြီး ၎င်း၏ပုံသဏ္ဍာန်နှင့် အရောင်သည် ဗိုင်းရပ်စ်ကြီးထွားစဉ်အတွင်း ဝင်ရောက်နိုင်ပြီး ရွေးချယ်နိုင်သည်ကို ဖော်ပြသည်။x-axis ပေါ်ရှိ ညာလက်အမှတ်များလေလေ ပိုအားကောင်းသော antibody binding လွတ်မြောက်ခြင်းကို ညွှန်ပြသည်၊y-ဝင်ရိုးပေါ်ရှိ အမှတ်များ သည် မြင့်မားသော ACE2 ဆက်စပ်မှုကို ညွှန်ပြသည်။
Escape Atlas သည် လူကိုကူးစက်သည့်ဗိုင်းရပ်စ်များ၏ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်ကို ပိုင်းခြားစိတ်ဖြာနိုင်သည်ဆိုသည်ကို ဆုံးဖြတ်ရန်အတွက် REGN-COV2 ကို ကုသမှုခံယူပြီးနောက် 145 ရက်မြောက်နေ့တွင် REGN-COV2 ကုသမှုခံယူပြီးနောက် (16) ရက်မြောက်နေ့တွင် REGN-COV2 ကိုလက်ခံရရှိသည့်အမြဲတမ်းကူးစက်ခံထားရသော ကိုယ်ခံအားကျဆင်းစေသောလူနာထံမှ နက်နဲသော sequencing data ကို စစ်ဆေးခဲ့ပါသည်။နောက်ကျသောကုသမှုသည် လူနာ၏ဗိုင်းရပ်စ်လူဦးရေကို ကုသမှုမခံယူမီတွင် အားနည်းသော autoneutralizing antibody တုံ့ပြန်မှုရှိနေသောကြောင့် အချို့မှာ ကိုယ်ခံအားဖိစီးမှုဖြင့် တွန်းအားပေးနိုင်သည့် မျိုးရိုးဗီဇကွဲပြားမှုကို စုဆောင်းနိုင်စေပါသည်။ (16)။REGN-COV2 ကို စီမံခန့်ခွဲပြီးနောက်၊ RBD တွင် အမိုင်နိုအက်ဆစ် ဗီဇပြောင်းလဲမှုငါးမျိုး၏ ကြိမ်နှုန်းသည် လျင်မြန်စွာ ပြောင်းလဲသွားသည် (ပုံ 2C နှင့် ပုံ S4)။ကျွန်ုပ်တို့၏လွတ်မြောက်မြေပုံတွင် ဤဗီဇပြောင်းလဲမှုသုံးမျိုးသည် REGN10933 မှလွတ်မြောက်ခဲ့ပြီး တစ်ခုသည် REGN10987 (ပုံ 2B) မှလွတ်မြောက်ကြောင်းပြသခဲ့သည်။ပဋိပစ္စည်း ကုသမှုပြီးနောက်၊ ဗီဇပြောင်းလဲမှုအားလုံးကို ပုံသေနေရာသို့ လွှဲပြောင်းခြင်းမပြုကြောင်း သတိပြုသင့်သည်။ဆန့်ကျင်ဘက်တွင်၊ ပြိုင်ဆိုင်မှု မြင့်တက်ခြင်းနှင့် ကျဆုံးခြင်း (ပုံ 2C)။ဤပုံစံကို အခြားသော ဗိုင်းရပ်စ်များ (17, 18) ၏ အတွင်းပိုင်း ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်တွင် တွေ့ရှိရသည်မှာ မျိုးရိုးဗီဇ ကင်းစင်သော စီးနင်းခြင်းနှင့် ဗိုင်းရပ်စ်မျိုးရိုးများကြား ပြိုင်ဆိုင်မှုကြောင့် ဖြစ်နိုင်သည်။ဤအင်အားစုနှစ်ခုစလုံးသည် ဆက်တိုက်ကူးစက်ခံထားရသောလူနာများတွင် ပါဝင်နေပုံရသည် (ပုံ 2C နှင့် Figure S4C): E484A (ကျွန်ုပ်တို့၏ပုံကြမ်းတွင် လွတ်မြောက်ခြင်းမျိုးမဟုတ်ဘဲ) နှင့် F486I (Escape REGN10933) တို့ကို အခမဲ့စီးနင်းခြင်း၊ နှင့် N440D သယ်ဆောင်သည့် ဗိုင်းရပ်စ်မျိုးရိုးများ Q493K (REGN10987 နှင့် REGN10933 အသီးသီး) သည် REGN10933 လွတ်မြောက်သော မျိုးပြောင်း Y489H နှင့် ပထမဦးစွာယှဉ်ပြိုင်ခဲ့ပြီး E484A နှင့် F486I နှင့် Q493K တို့၏မျိုးရိုးဖြင့် ယှဉ်ပြိုင်ခဲ့သည်။
REGN-COV2 ဖြင့် ကုသထားသော လူနာများတွင် လွတ်မြောက်သော ဗီဇပြောင်းလဲမှု လေးခုအနက် သုံးခုကို Regeneron ၏ ဗိုင်းရပ်စ်ဆဲလ် ယဉ်ကျေးမှုရွေးချယ်မှု (ပုံ 2B) တွင် အပြည့်အစုံဖော်ပြထားသော မြေပုံ၏ အားသာချက်ကို သရုပ်ဖော်ထားသည်။အဆိုပါဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုစမ်းသပ်မှုတွင် ကျပန်းရွေးချယ်ထားသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကိုသာ ခွဲခြားသတ်မှတ်နိုင်သောကြောင့် ဗိုင်းရပ်စ်ရွေးချယ်မှုသည် မပြည့်စုံပါ။ဆန့်ကျင်ဘက်တွင်၊ ပြည့်စုံသောမြေပုံတွင် ကုသမှုနှင့်မသက်ဆိုင်သော အကြောင်းရင်းများကြောင့် ဖြစ်ပေါ်လာသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများပါဝင်နိုင်သော်လည်း ပဋိပစ္စည်းချိတ်တွယ်မှုကို မတော်တဆထိခိုက်နိုင်စေမည့် ဗီဇပြောင်းလဲမှုအားလုံးကို မှတ်သားထားသည်။
ဟုတ်ပါတယ်၊ ဗိုင်းရပ်စ်တွေရဲ့ ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်ဟာ ပဋိပစ္စည်းတွေကို ရှောင်ဖို့ လုပ်ဆောင်ချက် ကန့်သတ်ချက်တွေနဲ့ ဖိအားတွေကြောင့် ထိခိုက်ပါတယ်။ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုတွင် ရွေးချယ်ထားသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများနှင့် လူနာများသည် အောက်ပါစံနှုန်းများနှင့် အမြဲကိုက်ညီသည်- ၎င်းတို့သည် ပဋိပစ္စည်းပေါင်းစပ်ခြင်းမှ လွတ်ကင်းကာ၊ တစ်ခုတည်းသော nucleotide ပြောင်းလဲမှုမှတစ်ဆင့် ဝင်ရောက်နိုင်ပြီး ACE2 affinity သို့ ကုန်ကျစရိတ် အနည်းငယ် သို့မဟုတ် မလိုအပ်ဘဲ [တဆေးစကန်ဖတ်ခြင်းတိုင်းတာခြင်း RBD (7) ကို အသုံးပြု၍ ပြသထားသော ယခင်နက်နဲသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများမှတဆင့်၊ )] (ပုံ 2D နှင့် ပုံ S5)။ထို့ကြောင့်၊ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် RBD ၏အဓိကဇီဝဓာတုဗေဒဆိုင်ရာပုံစံများ (ဥပမာ ACE နှင့် antibody binding ကဲ့သို့) ၏ ပြည့်စုံသောမြေပုံကို ဗိုင်းရပ်စ်ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်အတွက် ဖြစ်နိုင်ခြေရှိသောလမ်းကြောင်းများကို အကဲဖြတ်ရန် အသုံးပြုနိုင်သည်။သတိပေးချက်တစ်ခုမှာ ဗိုင်းရပ်စ်ကိုယ်ခံစွမ်းအားနှင့် ဆေးဝါးထွက်ပြေးမှုတွင် တွေ့ရှိထားသည့်အတိုင်း ရှည်လျားသော ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်ကာလတစ်ခုတွင် epistatic အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှုများကြောင့်၊ ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းအတွက် သည်းခံနိုင်မှုနေရာသည် ပြောင်းလဲနိုင်သည် (19-21)။
ပြီးပြည့်စုံသောမြေပုံသည် ကျွန်ုပ်တို့အား ပျံ့နှံ့နေသော SARS-CoV-2 တွင် ရှိပြီးသားထွက်ပေါက်ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို အကဲဖြတ်နိုင်စေပါသည်။2021 ခုနှစ် ဇန်နဝါရီလ 11 ရက်နေ့အထိ လူသားမှရရှိသည့် SARS-CoV-2 စီးရီးအားလုံးကို စစ်ဆေးခဲ့ပြီး RBD ဗီဇပြောင်းလဲမှုအများအပြားသည် တစ်ခု သို့မဟုတ် တစ်ခုထက်ပိုသော ပဋိပစ္စည်းများမှ လွတ်ကင်းကြောင်း တွေ့ရှိခဲ့သည်။သို့ရာတွင်၊ အစီအစဥ်၏ 0.1% တွင် ရှိနေသော တစ်ခုတည်းသော လွတ်မြောက်မှု ဗီဇပြောင်းလဲမှုမှာ REGN10933 လွတ်မြောက်သော မျိုးပြောင်း Y453F [အစီအစဥ်၏ 0.3% ဖြစ်သည်။(12)]၊ REGN10987 မှ လွတ်မြောက်သော မျိုးသစ် N439K [အစီအစဥ်၏ 1.7%;Figure 1C နှင့် (22)] ကိုကြည့်ပါ၊ နှင့် LY-CoV016 သည် ဗီဇပြောင်းလဲမှု K417N (0.1% sequence; ပုံ 1C ကိုလည်းကြည့်ပါ)။Y453F သည် နယ်သာလန်နှင့် ဒိန်းမတ်ရှိ mink ခြံများနှင့်ဆက်စပ်သော သီးခြားဖြစ်ပွားမှုများနှင့် ဆက်စပ်နေသည် (23၊ 24);mink sequence သည် တစ်ခါတစ်ရံ F486L (24) ကဲ့သို့သော အခြားထွက်ပြေးပြောင်းလဲမှုများ ပါဝင်ကြောင်း သတိပြုသင့်သည်။N439K သည် ဥရောပတွင် အလွန်ရေပန်းစားပြီး ဥရောပရှိ စကော့တလန်နှင့် အိုင်ယာလန်တို့မှ အစီအစဥ်၏ အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုအဖြစ် ပါဝင်သည် (22၊ 25)။K417N သည် တောင်အာဖရိကတွင် ပထမဆုံးတွေ့ရှိခဲ့သော B.1.351 မျိုးရိုးတွင် တည်ရှိသည် (10)။လက်ရှိစိုးရိမ်မှု၏နောက်ထပ်ပြောင်းလဲမှုမှာ B.1.351 တွင်ပါရှိသော N501Y ဖြစ်ပြီး UK တွင် မူလသတ်မှတ်ထားသော B.1.1.7 မျိုးရိုးတွင်လည်းဖြစ်သည်။ကျွန်ုပ်တို့၏မြေပုံတွင် N501Y သည် REGN-COV2 ပဋိပစ္စည်းအပေါ် သက်ရောက်မှုမရှိသော်လည်း LY-CoV016 (ပုံ 3) တွင်သာ အလယ်အလတ်အကျိုးသက်ရောက်မှုရှိကြောင်း ပြသထားသည်။
ပဋိပစ္စည်း သို့မဟုတ် ပဋိပစ္စည်းပေါင်းစပ်မှုတစ်ခုစီအတွက်၊ 2021 ခုနှစ် ဇန်နဝါရီလ 11 ရက်နေ့အထိ၊ GISAID (26) ရှိ အရည်အသွေးမြင့် လူသားမှရရှိသော SARS-CoV-2 စီးရီး 317,866 တို့တွင်၊ ဗီဇပြောင်းလဲမှုတစ်ခုစီအတွက် ထွက်ပေါက်ရမှတ်နှင့် ၎င်း၏ကြိမ်နှုန်းကြားဆက်ဆံရေး။အမှတ်အသား ပြုလုပ်ထားသည်။REGN-COV2 ကော့တေးမှလွတ်မြောက်ခြင်း E406W သည် Wuhan-Hu-1 RBD အစီအစဉ်တွင် များစွာသော nucleotide အပြောင်းအလဲများ လိုအပ်ပြီး GISAID အစီအစဉ်တွင် မတွေ့ရှိရပါ။အကြွင်းအကျန် E406 (E406Q နှင့် E406D) ၏ ကြိမ်နှုန်းနိမ့်ကျမှုကို ရေတွက်ခြင်းဖြင့် လေ့လာတွေ့ရှိရသော်လည်း ဤမျိုးပြောင်းအမိုင်နိုအက်ဆစ်များသည် W နှင့်ဝေးကွာသော တစ်ခုတည်းသော nucleotide ဗီဇပြောင်းလဲမှုများမဟုတ်ပါ။
မျှော်လင့်ထားသည့်အတိုင်း၊ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများမှ လွတ်မြောက်ခြင်းသည် အများအားဖြင့် antibody-RBD မျက်နှာပြင်တွင် ဖြစ်ပေါ်သည်။သို့ရာတွင်၊ ဖွဲ့စည်းပုံတစ်ခုတည်းက မည်သည့် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို ပြေလည်အောင် ဆောင်ရွက်ပေးမည်ကို ခန့်မှန်းရန် မလုံလောက်ပါ။ဥပမာအားဖြင့်၊ LY-CoV016 သည် ACE2 binding မျက်နှာပြင်ကို ထပ်နေသော ကျယ်ပြန့်သော epitope သို့ ချည်နှောင်ရန် ၎င်း၏လေးလံသော ကွင်းဆက်များကို အသုံးပြုသော်လည်း လွတ်မြောက်မှုဖြစ်စဉ်တွင် လေးလံသောကွင်းဆက်အား ပေါင်းစပ်ထည့်သွင်းမှုသတ်မှတ်ရေးဒေသရှိ RBD အကြွင်းအကျန်များတွင် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ ပါဝင်သည် (ပုံ 4A နှင့် ပုံ S6၊ E မှ ဆ)။ဆန့်ကျင်ဘက်အားဖြင့်၊ REGN10933 နှင့် REGN10987 တို့မှ လွတ်မြောက်ခြင်းများသည် အဓိကအားဖြင့် ပဋိပစ္စည်းလေးလံမှုနှင့် ပေါ့ပါးသောကြိုးများ (ပုံ 4A နှင့် ပုံ S6၊ A မှ D) ၏ကြားခံတွင်စုထားသော RBD အကြွင်းအကျန်များတွင် ဖြစ်ပွားသည်။REGN-COV2 အရောအနှောမှ လွတ်မြောက်သော E406W ဗီဇပြောင်းလဲမှုသည် ပဋိပစ္စည်းနှင့် ထိတွေ့မှုမရှိသော အကြွင်းအကျန်များတွင် ဖြစ်ပေါ်ခဲ့သည် (ပုံ 4၊ A နှင့် B)။E406 သည် LY-CoV016 (ပုံ 4B နှင့် Figure S6H) နှင့် ပိုမိုနီးကပ်သော်လည်း၊ E406W ဗီဇပြောင်းလဲမှုသည် ပဋိပစ္စည်း (ပုံ 1၊ B နှင့် C) ပေါ်တွင် များစွာသေးငယ်သောသက်ရောက်မှုရှိသည်)၊ သတ်မှတ်ထားသော တာဝေးဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာယန္တရားသည် REGN ဆန့်ကျင်ကြောင်းဖော်ပြသည်။ - COV2 ပဋိပစ္စည်း (ပုံ S6I)။အချုပ်အားဖြင့်၊ ပဋိပစ္စည်းများနှင့် ထိတွေ့သော RBD အကြွင်းအကျန်များတွင် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် အမြဲတမ်း ပြေလည်အောင်မလုပ်နိုင်ဘဲ၊ အချို့သော သိသာထင်ရှားသော ပြောင်းလဲမှုများသည် ပဋိပစ္စည်းများနှင့် မထိတွေ့နိုင်သော အကြွင်းအကျန်များတွင် ဖြစ်ပေါ်သည် (ပုံ 4B နှင့် ပုံ S6၊ D နှင့် G)။
(က) ပဋိပစ္စည်းဖြင့် ချည်နှောင်ထားသော RBD ဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံတွင် ဖော်ပြထားသည့် လွတ်မြောက်မှုပုံကြမ်း။[REGN10933 နှင့် REGN10987- ပရိုတိန်းဒေတာဘေ့စ် (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)]။ပဋိပစ္စည်း၏လေးလံသောနှင့်ပေါ့ပါးသောကွင်းဆက်များ၏ ပြောင်းလဲနိုင်သောဒိုမိန်းများကို အပြာရောင်ကာတွန်းများအဖြစ် ပြသထားပြီး RBD ၏မျက်နှာပြင်ပေါ်ရှိအရောင်သည် ဤဆိုဒ်ရှိ ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းမှလွတ်မြောက်ခြင်း၏အစွမ်းသတ္တိကိုဖော်ပြသည် (အဖြူရောင်သည် လွတ်မြောက်ခြင်းမရှိကြောင်းဖော်ပြပြီး အနီရောင်သည် အပြင်းထန်ဆုံးဖြစ်ကြောင်းဖော်ပြသည်။ ပဋိပစ္စည်း သို့မဟုတ် အရောအနှော၏ လွတ်ရာနေရာ)။လုပ်ဆောင်ချက်မပြောင်းလဲသောဆိုဒ်များသည် မီးခိုးရောင်ရှိသည်။(ခ) ပဋိပစ္စည်းတစ်ခုစီအတွက်၊ ဆိုက်ကို တိုက်ရိုက် ပဋိပစ္စည်း ထိတွေ့မှု (ပဋိပစ္စည်း၏ 4Å အတွင်းမှ မဟုတ်သော ဟိုက်ဒရိုဂျင် အက်တမ်များ)၊ ပရိုဇင်မာ ပဋိပစ္စည်း (4 မှ 8Å) သို့မဟုတ် အဝေးရှိ ပဋိပစ္စည်း (> 8Å) အဖြစ် အမျိုးအစား ခွဲခြားပါ။အမှတ်တစ်ခုစီသည် escape (အနီရောင်) သို့မဟုတ် non-escape (အနက်ရောင်) ဟူ၍ ပိုင်းခြားထားသော ဆိုက်တစ်ခုကို ကိုယ်စားပြုသည်။မီးခိုးရောင် မျဉ်းကြောင်းလိုင်းသည် ဆိုက်ကို လွတ်မြောက်ခြင်း သို့မဟုတ် လွတ်မြောက်ခြင်းမဟုတ်ခြင်း (အသေးစိတ်အချက်အလက်များအတွက်၊ ပစ္စည်းများနှင့် နည်းလမ်းများကို ကြည့်ပါ)။အနီရောင်နှင့် အနက်ရောင် နံပါတ်များသည် အမျိုးအစားတစ်ခုစီရှိ ဆိုက်မည်မျှ လွတ်မြောက်သည် သို့မဟုတ် မလွတ်မြောက်ကြောင်း ဖော်ပြသည်။
ဤလေ့လာမှုတွင်၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် အဓိက SARS-CoV-2 ဆန့်ကျင်ဘော်ဒီသုံးခုကို ရှောင်လွှဲနိုင်သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို လုံး၀ပုံဖော်ထားသည်။ဤမြေပုံများသည် လွတ်မြောက်ခြင်း ဗီဇပြောင်းလဲခြင်း၏ ယခင်လက္ခဏာများ မပြည့်စုံကြောင်း ညွှန်ပြသည်။REGN-COV2 ကော့တေးရှိ ပဋိပစ္စည်းနှစ်ခုမှ လွတ်ကင်းနိုင်သည့် တစ်ခုတည်းသော အမိုင်နိုအက်ဆစ် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို မဖော်ထုတ်နိုင်သလို ကော့တေးဖြင့် ကုသသော ဆက်တိုက်ကူးစက်နေသော လူနာအများစုကိုလည်း ၎င်းတို့က မဖော်ထုတ်ခဲ့ပါ။ပြောင်းလဲမှု။ဟုတ်ပါတယ်၊ ကျွန်ုပ်တို့၏မြေပုံသည် အပြင်းထန်ဆုံးမေးခွန်းကို မဖြေရသေးပါ- SARS-CoV-2 သည် ဤပဋိပစ္စည်းအား ကျယ်ပြန့်စွာ ခုခံနိုင်ပါမည်လား။သို့သော် သေချာသည်မှာ လွတ်မြောက်သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများစွာသည် RBD ခေါက်ခြင်း သို့မဟုတ် receptor affinity တွင် အနည်းငယ်သာအကျိုးသက်ရောက်မှုရှိခြင်းဖြစ်ပြီး ဗိုင်းရပ်စ်ပျံ့နှံ့နေသည့်အဆင့်နိမ့်ဗီဇအချို့ရှိနေပြီဖြစ်သည်။အဆုံးတွင်၊ SARS-CoV-2 သည် လူများကြားတွင် ပျံ့နှံ့လာသောအခါ မည်သို့သော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ ဖြစ်ပေါ်လာမည်ကို စောင့်ဆိုင်းစောင့်ကြည့်ရန် လိုအပ်ပါသည်။ကျွန်ုပ်တို့၏အလုပ်သည် ဗိုင်းရပ်စ်မျိုးရိုးဗီဇစောင့်ကြည့်မှုဖြင့် ခွဲခြားထားသော ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကို ချက်ချင်းရှင်းပြခြင်းဖြင့် "စောင့်ကြည့်ခြင်း" ကို ကူညီပေးပါမည်။
ဤသည်မှာ Creative Commons Attribution License ၏ သတ်မှတ်ချက်များအောက်တွင် ဖြန့်ဝေထားသော ပွင့်လင်းဝင်ရောက်ခွင့် ဆောင်းပါးဖြစ်သည်။မူရင်းလက်ရာကို မှန်ကန်စွာ ကိုးကားဖော်ပြထားသည့် အခြေအနေအရ ဆောင်းပါးသည် အကန့်အသတ်မရှိ အသုံးပြုခြင်း၊ ဖြန့်ဖြူးခြင်းနှင့် မျိုးပွားခြင်းတို့ကို ခွင့်ပြုပါသည်။
မှတ်ချက်- သင့်အီးမေးလ်လိပ်စာကို ပေးဆောင်ရန်သာ ကျွန်ုပ်တို့ တောင်းဆိုထားသောကြောင့် စာမျက်နှာသို့ သင်အကြံပြုထားသည့်လူသည် ၎င်းတို့အား အီးမေးလ်ကို မြင်စေလိုပြီး ၎င်းသည် စပမ်းမဟုတ်ကြောင်း သိစေပါသည်။အီးမေးလ်လိပ်စာများကို ကျွန်ုပ်တို့ ဖမ်းယူမည်မဟုတ်ပါ။
သင်သည် လာလည်သူဟုတ်မဟုတ် စမ်းသပ်ရန်နှင့် အလိုအလျောက် spam တင်ပြခြင်းကို တားဆီးရန် ဤမေးခွန်းကို အသုံးပြုပါသည်။
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron monoclonal antibody အရောအနှောမှလွတ်ကင်းသော SARS-CoV-2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏မြေပုံသည်လူနာများကိုကုသရာတွင်ဗိုင်းရပ်စ်၏ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်ကိုရှင်းပြရန်ကူညီပေးသည်။
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron monoclonal antibody အရောအနှောမှလွတ်ကင်းသော SARS-CoV-2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏မြေပုံသည်လူနာများကိုကုသရာတွင်ဗိုင်းရပ်စ်၏ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်ကိုရှင်းပြရန်ကူညီပေးသည်။
© 2021 သိပ္ပံတိုးတက်မှုအတွက် အမေရိကန်အသင်း။မူပိုင်ခွင့်ကိုလက်ဝယ်ထားသည်။AAAS သည် HINARI၊ AGORA၊ OARE၊ CHORUS၊ CLOCKSS၊ CrossRef နှင့် COUNTER ဖြစ်သည်။ သိပ္ပံ ISSN 1095-9203 ၏ ပါတနာဖြစ်သည်။
ပို့စ်အချိန်- Feb-24-2021