COVID-19 සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා ප්රතිදේහ කිහිපයක් දැනටමත් භාවිතයේ හෝ සංවර්ධනය වෙමින් පවතී.දරුණු උග්‍ර ශ්වසන සින්ඩ්‍රෝමය කොරෝනා වයිරස් 2 (SARS-CoV-2) හි නව ප්‍රභේද මතුවීමත් සමඟ, ඒවා තවමත් ප්රතිදේහ ප්‍රතිකාරයට ගොදුරු වේ දැයි අනාවැකි කීම වැදගත් වේ.Starr et al.යීස්ට් පුස්තකාලයක් භාවිතා කරන ලද අතර, SARS-CoV-2 ප්‍රතිග්‍රාහක බන්ධන වසමේ සියලුම විකෘති ආවරණය වන අතර එය ධාරක ප්‍රතිග්‍රාහකයට (ACE2) බන්ධනයට දැඩි ලෙස බාධා නොකරන අතර, මෙම විකෘති ප්‍රධාන ප්‍රති-SARS-CoV තුනට බලපාන ආකාරය සිතියම්ගත කරන්න. -2 ප්රතිදේහ බන්ධන.මෙම සංඛ්‍යා මගින් Regeneron ප්රතිදේහ මිශ්‍රණයේ ඇති ප්රතිදේහ දෙකෙන් ගැලවී යන තනි විකෘති ඇතුළුව ප්රතිදේහ බන්ධනයෙන් ගැලවෙන විකෘති හඳුනා ගනී.එක් ප්‍රතිදේහයකින් ගැලවෙන බොහෝ විකෘති මිනිසුන් තුළ පැතිරෙමින් පවතී.
ප්රතිදේහ යනු දරුණු උග්‍ර ශ්වසන සින්ඩ්‍රෝමය කොරෝනා වයිරස් 2 (SARS-CoV-2) සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා විභව ප්‍රතිකාරයකි, නමුත් වෛරසය ඔවුන්ගේ අවදානමෙන් බේරීමට වර්ධනය වන බව පැහැදිලි නැත.මෙන්න, අපි SARS-CoV-2 ප්‍රතිග්‍රාහක බන්ධන වසමේ (RBD) සියලුම විකෘති REGN-COV2 කොක්ටේල් ප්රතිදේහ LY-CoV016 වෙත බන්ධනය කිරීමට බලපාන ආකාරය සිතියම් ගත කරමු.මෙම සම්පූර්ණ සිතියම් මගින් විවිධ ව්‍යුහාත්මක එපිටොප් ඉලක්ක කරන REGN10933 සහ REGN10987 යන ප්රතිදේහ දෙකකින් සමන්විත REGN-COV2 මිශ්‍රණය සම්පූර්ණයෙන්ම මග හරින ලද ඇමයිනෝ අම්ල විකෘතියක් අනාවරණය විය.මෙම සංඛ්‍යා මගින් REGN-COV2 සමඟ ප්‍රතිකාර කරන ලද නොකඩවා ආසාදිත රෝගීන් සහ in vitro වෛරස් ගැලවීමේ තේරීමේදී තෝරාගත් වෛරස් විකෘති හඳුනා ගනී.අවසාන වශයෙන්, මෙම සංඛ්‍යා හෙළි කරන්නේ තනි ප්‍රතිදේහයකින් ගැලවී යන විකෘති දැනටමත් සංසරණය වන SARS-CoV-2 වික්‍රියා වල පවතින බවයි.මෙම සම්පූර්ණ ගැලවී යාමේ සිතියම් මඟින් වෛරස් නිරීක්ෂණවලදී නිරීක්ෂණය කරන ලද විකෘතිවල ප්‍රතිවිපාක පැහැදිලි කළ හැකිය.
දරුණු උග්‍ර ශ්වසන සින්ඩ්‍රෝමය කොරෝනා වයිරස් 2 (SARS-CoV-2) (1) සඳහා ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා ප්රතිදේහ සංවර්ධනය වෙමින් පවතී.ආසාදිත රෝගීන්ට (2, 3) ප්‍රතිකාර කිරීමේදී තෝරාගත් වෛරස් විකෘති හෝ සමස්ත වෛරස් ක්ලේඩයට ප්‍රතිරෝධය ලබා දීම සඳහා ගෝලීය වශයෙන් පැතිරී ඇති වෛරස් විකෘති මගින් වෙනත් ඇතැම් වෛරස් වලට එරෙහි ප්රතිදේහ අකාර්යක්ෂම විය හැක.එබැවින්, වෛරස් නිරීක්ෂණ අතරතුර නිරීක්ෂණය කරන ලද විකෘති ප්රතිදේහ ප්‍රතිකාරයේ සඵලතාවයට බලපාන්නේ කෙසේද යන්න තක්සේරු කිරීම සඳහා ප්‍රධාන ප්රතිදේහ වලින් ගැලවිය හැකි SARS-CoV-2 විකෘති තීරණය කිරීම ඉතා වැදගත් වේ.
බොහෝ ප්‍රමුඛ පෙළේ SARS-CoV-2 ප්රතිදේහ වෛරස් ප්‍රතිග්‍රාහක බන්ධන වසම (RBD) ඉලක්ක කරයි, එය ඇන්ජියෝටෙන්සින් පරිවර්තන එන්සයිම 2 (ACE2) ප්‍රතිග්‍රාහකයට (5, 6) බන්ධනය කිරීමට මැදිහත් වේ.මෑතකදී, අපි RBD හි සියලුම විකෘති එහි ක්‍රියාකාරිත්වයට බලපාන ආකාරය සහ ප්‍රතිවෛරස් ප්රතිදේහ (7, 8) මගින් හඳුනා ගැනීමට බලපාන ආකාරය සිතියම්ගත කිරීමට ගැඹුරු විකෘති ස්කෑනිං ක්‍රමයක් සකස් කර ඇත.මෙම ක්‍රමයට RBD විකෘති පුස්තකාලයක් නිර්මාණය කිරීම, යීස්ට් මතුපිට ඒවා ප්‍රකාශ කිරීම සහ එක් එක් විකෘතිය RBD නැමීමට, ACE2 සම්බන්ධතාවයට (titration series එකකින් මනිනු ලැබේ) සහ ප්රතිදේහ බන්ධනයට බලපාන ආකාරය ගණනය කිරීම සඳහා fluorescence-activated cell sorting සහ deep sequencing භාවිතා කිරීම ඇතුළත් වේ. (රූපය S1A).මෙම අධ්‍යයනයේ දී, හැකි ඇමයිනෝ අම්ල විකෘති 3819 න් 3804ක් ආවරණය වන පරිදි තීරු කේත සහිත RBD ප්‍රභේදයන්ගෙන් සමන්විත (7) හි විස්තර කර ඇති පුනරාවර්තන විකෘති පුස්තකාලය අපි භාවිතා කළෙමු.අපගේ පුස්තකාලය සකස් කරන ලද්දේ මුල් හුදකලා වූ Wuhan-Hu-1 හි RBD ජානමය පසුබිමෙනි.විකෘති කීප දෙනෙකුගේ සංඛ්‍යාතය වැඩි වෙමින් පැවතුනද, ඒවා තවමත් වඩාත් පොදු RBD අනුපිළිවෙලවල් නියෝජනය කරයි (9, 10).අපි REGN-COV2 කොක්ටේල් (REGN10933 සහ REGN10987) (11, 12) සහ Eli Lilly ගේ LY-CoV016 ආකෘතියේ RBD නැවීම සහ ACE බන්ධනය (7) දැඩි ලෙස බාධා නොකරන විකෘති 2034 න් දෙකක් ඇඳ ඇත. ප්රතිදේහ ප්රතිදේහ බන්ධන ක්‍රමයට බලපායි (CB6 හෝ JS016 ලෙසද හැඳින්වේ) (13) (රූපය S1B).REGN-COV2 හට මෑතකදී COVID-19 (14) සඳහා හදිසි භාවිත අවසරයක් ලබා දී ඇති අතර, LY-CoV016 දැනට අදියර 3 සායනික අත්හදා බැලීම් (15) සිදු කරයි.
[Glu406→Trp(E406W)] ප්රතිදේහ දෙකක මිශ්‍රණයෙන් දැඩි ලෙස ගැලවී ගියේය (රූපය 1A).LY-CoV016 ගැලවීමේ සිතියම ද RBD හි විවිධ අඩවි වල බොහෝ ගැලවීමේ විකෘති අනාවරණය කර ඇත (රූපය 1B).යීස්ට් සංදර්ශක RBD භාවිතා කර ගැඹුරු විකෘති ස්කෑන් කිරීමේ පෙර මිනුම් වලට අනුව, සමහර ගැලවී යාමේ විකෘති මගින් ACE2 සමඟ බැඳීමට හෝ සුදුසු ලෙස නැමුණු ආකාරයෙන් ප්‍රකාශ කිරීමට RBD හැකියාව අඩාල කළ හැකි වුවද, බොහෝ ක්රියාකාරී විකෘති මෙම ක්රියාකාරී ගුණාංග කෙරෙහි සුළු හෝ බලපෑමක් ඇති නොකරයි (7. ) (රූපය 1, A සහ B මගින් ACE2 සම්බන්ධය නැතිවීම නියෝජනය කරන අතර S2 රූපය RBD ප්‍රකාශනයේ අඩුවීම නියෝජනය කරයි.
(A) REGN-COV2 හි ප්රතිදේහ සිතියම්ගත කිරීම.වම් පස ඇති රේඛා ප්රස්ථාරය RBD හි එක් එක් අඩවියේ ගැලවීම පෙන්වයි (එක් එක් අඩවියේ ඇති සියලුම විකෘති එකතුව).දකුණු පස ඇති ලාංඡන රූපය ශක්තිමත් ගැලවීමේ ස්ථානය පෙන්වයි (දම් පාට යටි ඉරි).සෑම අකුරකම උස ඇමයිනෝ අම්ල විකෘතිය මගින් මැදිහත් වන ගැලවී යාමේ ශක්තියට සමානුපාතික වන අතර, එක් එක් විකෘතිය සඳහා 1 හි "පලා යාමේ ලකුණු" සම්පූර්ණ ගැලවීමකට අනුරූප වේ.y-axis පරිමාණය එක් එක් පේළිය සඳහා වෙනස් වේ, එබැවින්, උදාහරණයක් ලෙස, E406W සියලුම REGN ප්රතිදේහ වලින් ගැලවී යයි, නමුත් එය කොක්ටේල් සඳහා වඩාත් පැහැදිලි වන්නේ එය තනි ප්රතිදේහ වල අනෙකුත් ගැලවීමේ අඩවි මගින් යටපත් වී ඇති බැවිනි.පරිමාණ කළ හැකි අනුවාදය සඳහා, S2, A සහ B, නැමුණු RBD හි ප්‍රකාශනයට විකෘති බලපාන ආකාරය අනුව සිතියම වර්ණ ගැන්වීමට භාවිතා කරයි.S2, C සහ D භාවිතා කරනුයේ ACE2 සම්බන්ධතාවය සහ RBD ප්‍රකාශනය මත බලපෑම බෙදා හැරීම සඳහා වයිරස හුදකලා කිරීම් වල නිරීක්ෂණය කරන ලද සියලුම විකෘතියන් අතර වේ.(B) (A) හි පෙන්වා ඇති පරිදි, LY-CoV016 අඳින්න.(C) උදාසීන කිරීමේ විශ්ලේෂණයේ ප්‍රධාන විකෘති සත්‍යාපනය කිරීම සඳහා ස්පයික්-ව්‍යාජ ටයිප් කළ ලෙන්ටිවෛරල් අංශු භාවිතා කරන්න.සංසරණයේ ඇති SARS-CoV-2 හුදකලා (N439K වැනි) තුළ වැඩි බලපෑමක් ඇති කිරීමට හෝ ඉහළ සංඛ්‍යාතයක පවතින බවට පුරෝකථනය කර ඇති විකෘති සත්‍යාපනය කිරීමට අපි තෝරා ගත්තෙමු.සෑම ලක්ෂයක්ම D614G අඩංගු විකෘති නොවූ වල්-වර්ගයේ (WT) උච්චයට සාපේක්ෂව විකෘතියේ මධ්‍ය නිෂේධන සාන්ද්‍රණයේ (IC50) ගුණයකින් වැඩි වීම නියෝජනය කරයි.නිල් පැහැති ඉරි සහිත රේඛාව 1 WT ට සමාන උදාසීන කිරීමේ බලපෑමක් නියෝජනය කරයි, සහ අගය> 1 වැඩි උදාසීන ප්රතිරෝධයක් නියෝජනය කරයි.තිතෙහි වර්ණය පෙන්නුම් කරන්නේ ඔබට සිතියමෙන් ගැලවීමට අවශ්‍යද යන්නයි.තිත් වලින් පෙන්නුම් කරන්නේ IC50 භාවිතා කරන ලද තනුක ශ්‍රේණියෙන් පිටත බැවින්, බහු වෙනස පරීක්ෂා කරනු ලැබේ (ඉහළ හෝ පහළ සීමාව).බොහෝ විකෘතියන් අනුපිටපත් වලින් පරීක්ෂා කරනු ලැබේ, එබැවින් කරුණු දෙකක් තිබේ.සම්පූර්ණ උදාසීන වක්රය රූප සටහන 2. S3 හි දැක්වේ.ඇමයිනෝ අම්ල අවශේෂවල එක් අකුරක කෙටි යෙදුම් පහත පරිදි වේ: A, Ala;C, Cysteine;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;එච්, ඔහුගේ;I, Ile;කේ, ලයිසීන්;එල්, ලියු;මෙට්‍රොපොලිස් එන්, ඇසෙන්;P, Pro;Q, Gln;ආර්, ආර්ග්;S, Ser;T, Thr;V, Val;ඩබ්ලිව්, ට්‍රිප්ටෝෆාන්;සහ Y, Tyr.
ප්‍රධාන විකෘති වල ප්‍රතිදේහජනක බලපෑම සත්‍යාපනය කිරීම සඳහා, අපි පැනල් ව්‍යාජ ලෙන්තිවයිරල් අංශු භාවිතයෙන් උදාසීන කිරීමේ විශ්ලේෂණයක් සිදු කළ අතර, ප්රතිදේහ බන්ධන ගැලවීමේ සිතියම සහ උදාසීන කිරීමේ තක්සේරුව අතර අනුකූලතාවයක් ඇති බව සොයා ගත්තෙමු (රූපය 1C සහ රූපය S3).REGN-COV2 ප්රතිදේහ සිතියමෙන් බලාපොරොත්තු වන පරිදි, 486 ස්ථානයේ ඇති විකෘතිය REGN10933 මගින් පමණක් උදාසීන වන අතර, 439 සහ 444 ස්ථානවල ඇති විකෘතිය REGN10987 මගින් පමණක් උදාසීන කරයි, එබැවින් මෙම විකෘතිවලට ගැලවිය නොහැක.නමුත් E406W REGN-COV2 ප්රතිදේහ දෙකෙන් ගැලවී ගිය නිසා එය මිශ්‍රණයෙන් දැඩි ලෙස ගැලවී ගියේය.ව්‍යුහාත්මක විශ්ලේෂණය සහ වෛරස් ගැලවීමේ තේරීම හරහා, Regeneron විශ්වාස කරන්නේ කොක්ටේල් (11, 12) හි ඇති ප්රතිදේහ දෙකෙන් කිසිදු ඇමයිනෝ අම්ල විකෘතියකට ගැලවිය නොහැකි බවයි, නමුත් අපගේ සම්පූර්ණ සිතියම E406W කොක්ටේල් ගැලවීමේ විකෘතියක් ලෙස හඳුනා ගනී.E406W REGN-COV2 ප්‍රතිදේහයට සාපේක්ෂව නිශ්චිත ආකාරයකින් බලපාන අතර RBD හි ක්‍රියාකාරිත්වයට බරපතල ලෙස බාධා නොකරයි, මන්ද එය LY-CoV016 (Figure 1C) හි උදාසීන කිරීමේ බලපෑම සහ උල් කරන ලද ව්‍යාජ කාන්ති වයිරස් අංශු වල මාතෘකාව තරමක් අඩු කරයි (රූපය S3F).
අපගේ ගැලවීමේ සිතියම ප්රතිදේහ තේරීම යටතේ වෛරස් පරිණාමයට අනුකූලද යන්න ගවේෂණය කිරීම සඳහා, අපි මුලින්ම Regeneron වෛරස් ගැලවීමේ තේරීමේ පරීක්ෂණයේ දත්ත පරීක්ෂා කළෙමු, එහි දී ප්‍රකාශන ස්පයික් සෛල සංස්කෘතිය තුළ වර්ධනය වූ ඕනෑම REGN10933 ද වෙසිකුලර් ස්ටෝමැටිටිස් වෛරසය (VSV), REGN10987 හෝ REGN-COV2 කොක්ටේල් (12).මෙම කාර්යය REGN10933 වෙතින් ගැලවී යාමේ විකෘති පහක්, REGN10987 වෙතින් ගැලවීමේ විකෘති දෙකක් සහ කොක්ටේල් වලින් කිසිදු විකෘතියක් හඳුනාගෙන ඇත (රූපය 2A).සෛල සංස්කෘතීන් හතෙන්ම තෝරාගත් විකෘති අපගේ ගැලවීමේ සිතියමේ උද්දීපනය කර ඇති අතර, Wuhan-Hu-1 RBD අනුපිළිවෙලෙහි වල්-වර්ගයේ කෝඩෝනයේ තනි-නියුක්ලියෝටයිඩ වෙනස්වීම ද ප්‍රවේශ විය හැකිය (රූපය 2B), ගැලවී යාමේ සම්මුතිය අතර වෙනස පෙන්නුම් කරයි. සෛල සංස්කෘතියේ ප්රතිදේහ පීඩනය යටතේ ප්රස්ථාරය සහ වෛරස් පරිණාමය.තනි නියුක්ලියෝටයිඩ වෙනස්වීම් මගින් E406W වෙත ප්‍රවේශ විය නොහැකි බව සඳහන් කිරීම වටී, RBD නැමීමේ සහ ACE2 සම්බන්ධතාවයේ සාපේක්ෂව හොඳ ඉවසීමක් තිබියදීත් Regeneron කොක්ටේල් තේරීමට එය හඳුනාගත නොහැක්කේ මන්දැයි පැහැදිලි කළ හැකිය.
(A) ප්රතිදේහ හමුවේ, Regeneron සෛල සංස්කෘතිය තුළ වෛරස් ගැලවී යාමේ විකෘති තෝරා ගැනීමට Panicle pseudotype VSV භාවිතා කරයි (12).(B) රූප සටහන 1A හි පෙන්වා ඇති පරිදි ගැලවීමේ රූප සටහන, නමුත් Wuhan-Hu-1 අනුක්‍රමයේ තනි නියුක්ලියෝටයිඩ වෙනසක් මගින් ප්‍රවේශ විය හැකි විකෘති පමණක් පෙන්වයි.අළු නොවන සෛල සංස්කෘතිය (රතු), සහ ආසාදිත රෝගීන් (නිල්) ) හෝ දෙකම (දම්) විකෘති පෙන්නුම් කරයි.ACE2 සම්බන්ධතාවයට හෝ RBD ප්‍රකාශනයට විකෘති බලපාන ආකාරය අනුව වර්ණ ගැන්වූ මෙම ප්‍රස්ථාර S5 රූපයේ දැක්වේ.(C) REGN-COV2 සමඟ ප්‍රතිකාර කරන රෝගීන්ගේ RBD විකෘතියේ චාලක විද්‍යාව ආසාදනය වී 145 වැනි දිනයේදී (කළු තිත් සහිත සිරස් රේඛාව).E484A සහ F486I අතර සම්බන්ධ වීමේ සංඛ්‍යාතය වැඩි විය, නමුත් E484A අපගේ රූපයේ ගැලවීමේ විකෘතියක් නොවන බැවින්, එය වෙනත් පැනලවල නොපෙන්වයි.රූපයද බලන්න.S4.(D) සෛල සංස්කෘතියේ සහ ආසාදිත රෝගීන්ගේ ගැලවී යාමේ විකෘති තනි නියුක්ලියෝටයිඩයකින් ප්‍රවේශ විය හැකි අතර, ගැලවී යාමේ ප්රතිදේහ බැඳීම ACE2 සම්බන්ධතාවයට කිසිදු විශාල පිරිවැයක් ඇති නොකරයි [යීස්ට් සංදර්ශක ක්‍රමය මගින් මනිනු ලැබේ (7)].සෑම ලක්ෂ්‍යයක්ම විකෘතියක් වන අතර එහි හැඩය සහ වර්ණය වෛරස් වර්ධනයේදී එයට ප්‍රවේශ විය හැකි සහ තෝරා ගත හැකිද යන්න පෙන්නුම් කරයි.x-අක්ෂයේ වැඩි දකුණු පස ලක්ෂ්‍ය ප්‍රබල ප්රතිදේහ බන්ධන ගැලවීමක් පෙන්නුම් කරයි;y-අක්ෂයේ ඉහළ ලක්ෂ්‍ය ඉහළ ACE2 සම්බන්ධතාවය පෙන්නුම් කරයි.
Escape Atlas හට මිනිසුන්ට ආසාදනය වන වෛරස් වල පරිණාමය විශ්ලේෂණය කළ හැකිද යන්න තීරණය කිරීම සඳහා, අපි COVID-19 ප්‍රතිකාරය (16) රෝග විනිශ්චය කිරීමෙන් පසු 145 වන දින REGN-COV2 ලබා ගත් අඛණ්ඩව ආසාදිත ප්‍රතිශක්තිකරණ රෝගියෙකුගෙන් ගැඹුරු අනුක්‍රමික දත්ත පරීක්ෂා කළෙමු.ප්‍රමාද ප්‍රතිකාර මගින් රෝගියාගේ වෛරස් ජනගහනයට ප්‍රවේණි විවිධත්වය සමුච්චය වීමට ඉඩ සලසයි, සමහරක් ප්‍රතිශක්තිකරණ ආතතිය මගින් මෙහෙයවනු ලැබේ, ප්‍රතිකාරයට පෙර රෝගියාට දුර්වල ස්වයංක්‍රීය ප්රතිදේහ ප්‍රතිචාරයක් ඇති බැවින් (16).REGN-COV2 පරිපාලනයෙන් පසුව, RBD හි ඇමයිනෝ අම්ල විකෘති පහක සංඛ්‍යාතය වේගයෙන් වෙනස් විය (රූපය 2C සහ රූපය S4).අපගේ ගැලවීමේ සිතියම පෙන්නුම් කළේ මෙම විකෘති තුනෙන් REGN10933 ගැලවී ගිය බවත් එකක් REGN10987 පැන ගිය බවත්ය (රූපය 2B).ප්රතිදේහ ප්‍රතිකාරයෙන් පසුව, සියලුම විකෘති ස්ථාවර ස්ථානයට මාරු නොකළ බව සඳහන් කිරීම වටී.ඊට පටහැනිව, තරඟයේ නැගීම සහ වැටීම පවතී (රූපය 2C).මෙම රටාව අනෙකුත් වෛරස් වල (17, 18) අනුවර්තන ධාරක අභ්‍යන්තර පරිණාමය තුළ නිරීක්ෂණය වී ඇත, සමහරවිට ජානමය නිදහස්-සවාරි සහ වෛරස් පරම්පරාවන් අතර තරඟය නිසා විය හැක.මෙම බලවේග දෙකම අඛණ්ඩ ආසාදන ඇති රෝගීන් සඳහා භූමිකාවක් ඉටු කරන බව පෙනේ (රූපය 2C සහ රූපය S4C): E484A (අපගේ රූප සටහනේ ගැලවීමේ විකෘතියක් නොවේ) සහ F486I (REGN10933 පැන යාම) ප්‍රතිකාර කිරීමෙන් පසු නොමිලේ පැදවීම සහ N440D රැගෙන යන වෛරස් පෙළ Q493K (පිළිවෙලින් REGN10987 සහ REGN10933 පැන යාම) පළමුව REGN10933 ගැලවීමේ විකෘති Y489H සමඟ තරඟ කළ අතර පසුව E484A සහ F486I සහ Q493K රැගෙන යන පෙළපත සමඟ තරඟ කළේය.
REGN-COV2 සමඟ ප්‍රතිකාර කරන රෝගීන්ගේ ගැලවීමේ විකෘති හතරෙන් තුනක් Regeneron ගේ වෛරස් සෛල සංස්කෘතිය තේරීමේදී හඳුනාගෙන නොමැත (රූපය 2B), එය සම්පූර්ණ සිතියමේ වාසිය විදහා දක්වයි.වෛරස් තෝරාගැනීම අසම්පූර්ණ වන්නේ එම විශේෂිත සෛල සංස්කෘතික අත්හදා බැලීමේදී අහඹු ලෙස තෝරාගත් ඕනෑම විකෘතියක් පමණක් ඔවුන්ට හඳුනාගත හැකි බැවිනි.ඊට පටහැනිව, සම්පූර්ණ සිතියම ප්‍රතිකාරයට සම්බන්ධ නොවන හේතු නිසා ඇතිවන විකෘති ඇතුළත් විය හැකි නමුත් ප්රතිදේහ බන්ධනයට අහම්බෙන් බලපාන සියලුම විකෘති විවරණ කරයි.
ඇත්ත වශයෙන්ම, වෛරස් වල පරිණාමය ක්රියාකාරී සීමාවන් සහ ප්රතිදේහ මග හැරීමට පීඩනය බලපායි.සෛල සංස්කෘතියේ තෝරාගත් විකෘති සහ රෝගීන් සෑම විටම පහත නිර්ණායක සපුරාලයි: ඒවාට ප්රතිදේහ බන්ධනයෙන් ගැලවී, තනි නියුක්ලියෝටයිඩ වෙනසක් හරහා ඇතුළු විය හැකි අතර, ACE2 සම්බන්ධයට සුළු හෝ පිරිවැයක් නොමැත [පෙර ගැඹුරු විකෘති කිරීම් හරහා යීස්ට් ස්කෑනිං මිනුම් RBD (7) භාවිතයෙන් ප්‍රදර්ශනය කෙරේ. )] (රූපය 2D සහ රූපය S5).එබැවින්, වෛරස් පරිණාමය සඳහා විය හැකි මාර්ග තක්සේරු කිරීමට RBD හි (ACE සහ ප්රතිදේහ බන්ධනය වැනි) ප්‍රධාන ජෛව රසායනික සංසිද්ධිවලට විකෘති බලපාන ආකාරය පිළිබඳ සම්පූර්ණ සිතියමක් භාවිතා කළ හැක.එක් අවවාදයක් නම්, දිගු පරිණාමීය කාල රාමුවක් තුළ, වෛරස් ප්‍රතිශක්තිය සහ මත්ද්‍රව්‍ය ගැලවීමේදී නිරීක්ෂණය කරන ලද පරිදි, එපිස්ටැටික් අන්තර්ක්‍රියා හේතුවෙන්, විකෘති සඳහා ඉවසීමේ අවකාශය වෙනස් විය හැකිය (19-21).
සම්පූර්ණ සිතියම අපට සංසරණය වන SARS-CoV-2 හි පවතින ගැලවීමේ විකෘති ඇගයීමට ඉඩ සලසයි.අපි 2021 ජනවාරි 11 වන විට මානව-ව්‍යුත්පන්න SARS-CoV-2 අනුපිළිවෙලවල් සියල්ල පරීක්ෂා කළ අතර RBD විකෘති විශාල සංඛ්‍යාවක් ප්රතිදේහ එකක් හෝ වැඩි ගණනකින් ගැලවී ගිය බව සොයා ගත්තෙමු (රූපය 3).කෙසේ වෙතත්, > 0.1% අනුපිළිවෙලෙහි පවතින එකම ගැලවීමේ විකෘතිය වන්නේ REGN10933 ගැලවීමේ විකෘති Y453F [අනුක්‍රමයේ 0.3%;බලන්න (12)], REGN10987 ගැලවී යාම විකෘති N439K [අනුපිළිවෙලින් 1.7%;රූපය 1C සහ (22)], සහ LY-CoV016 ගැලවීමේ විකෘතිය K417N බලන්න (0.1% අනුපිළිවෙල; රූපය 1C ද බලන්න).Y453F නෙදර්ලන්තයේ සහ ඩෙන්මාර්කයේ මින්ක් ගොවිපලවලට සම්බන්ධ ස්වාධීන පිපිරීම් සමඟ සම්බන්ධ වේ (23, 24);මින්ක් අනුපිළිවෙලෙහිම සමහර විට F486L (24) වැනි වෙනත් ගැලවීමේ විකෘති අඩංගු බව සඳහන් කිරීම වටී.N439K යුරෝපයේ ඉතා ජනප්‍රිය වන අතර යුරෝපයේ ස්කොට්ලන්තයේ සහ අයර්ලන්තයේ (22, 25) අනුපිළිවෙලින් විශාල කොටසක් සමන්විත වේ.K417N දකුණු අප්‍රිකාවේ (10) ප්‍රථමයෙන් සොයා ගන්නා ලද B.1.351 පරම්පරාවේ පවතී.වත්මන් අවධානයට ලක්වන තවත් විකෘතියක් වන්නේ N501Y වන අතර, එය B.1.351 හි සහ B.1.1.7 පෙළපතෙහි ද එක්සත් රාජධානියේ මුලින් හඳුනාගෙන ඇත (9).අපගේ සිතියම පෙන්නුම් කරන්නේ N501Y REGN-COV2 ප්රතිදේහ මත බලපෑමක් නැති නමුත් LY-CoV016 මත මධ්‍යස්ථ බලපෑමක් පමණක් බවයි (රූපය 3).
එක් එක් ප්රතිදේහ හෝ ප්රතිදේහ සංයෝගය සඳහා, 2021 ජනවාරි 11 වන විට, GISAID (26) මත උසස් තත්ත්වයේ මානව-ව්‍යුත්පන්න SARS-CoV-2 අනුපිළිවෙලවල් 317,866 අතර, එක් එක් විකෘතිය සඳහා ගැලවීමේ ලකුණු සහ එහි සංඛ්‍යාතය අතර සම්බන්ධය .එය සලකුණු කර ඇත.REGN-COV2 කොක්ටේල් ගැලවීමේ විකෘතිය E406W සඳහා වුහාන්-හු-1 RBD අනුක්‍රමයේ බහු නියුක්ලියෝටයිඩ වෙනස්කම් අවශ්‍ය වන අතර GISAID අනුපිළිවෙලෙහි නිරීක්ෂණය නොවේ.E406 (E406Q සහ E406D) අවශේෂවල අනෙකුත් විකෘති අඩු සංඛ්‍යාත ගණනය කිරීම් සමඟ නිරීක්ෂණය කරන ලදී, නමුත් මෙම විකෘති ඇමයිනෝ අම්ල W වලින් දුරස්ථ තනි නියුක්ලියෝටයිඩ විකෘති නොවේ.
අපේක්ෂා කළ පරිදි, ගැලවීමේ විකෘති සාමාන්‍යයෙන් සිදුවන්නේ ප්රතිදේහ-RBD අතුරුමුහුණත තුළ ය.කෙසේ වෙතත්, ගැලවී යාමට මැදිහත් වන්නේ කුමන විකෘතිදැයි පුරෝකථනය කිරීමට ව්‍යුහය පමණක් ප්‍රමාණවත් නොවේ.උදාහරණයක් ලෙස, LY-CoV016 ACE2 බන්ධන මතුපිට අතිච්ඡාදනය වන පුළුල් එපිටොප් එකකට බැඳීමට එහි බර සහ සැහැල්ලු දාම භාවිතා කරයි, නමුත් ගැලවීමේ ක්‍රියාවලියට බර දාම අනුපූරකතා නිර්ණය කරන කලාපයේ RBD අවශේෂවල විකෘති කිරීම් ඇතුළත් වේ (රූපය 4A සහ Figure S6, E to G).ඊට ප්‍රතිවිරුද්ධව, REGN10933 සහ REGN10987 වෙතින් ගැලවී යාම ප්‍රධාන වශයෙන් සිදු වූයේ ප්රතිදේහ බර සහ සැහැල්ලු දාමවල අතුරු මුහුණතේ ගොඩගැසී ඇති RBD අපද්‍රව්‍ය වලය (රූපය 4A සහ S6, A සිට D දක්වා).REGN-COV2 මිශ්‍රණයෙන් ගැලවී ගිය E406W විකෘතිය ප්රතිදේහ දෙක සමඟ සම්බන්ධ නොවූ අවශේෂවල සිදු විය (රූපය 4, A සහ B).E406 ව්‍යුහාත්මකව LY-CoV016 (රූපය 4B සහ Figure S6H) ට සමීප වුවද, E406W විකෘතිය ප්රතිදේහ (Figure 1, B සහ C) මත ඉතා කුඩා බලපෑමක් ඇති කරයි, නිශ්චිත දිගු පරාසයක ව්‍යුහාත්මක යාන්ත්‍රණය REGN විරෝධී බව පෙන්නුම් කරයි. - COV2 ප්රතිදේහ (රූපය S6I).සාරාංශයක් ලෙස, ප්රතිදේහ සමඟ ස්පර්ශ වන RBD අපද්‍රව්‍යවල විකෘති කිරීම් සැමවිටම ගැලවීමට මැදිහත් නොවන අතර, ප්රතිදේහ සමඟ සම්බන්ධ නොවන අවශේෂවල සැලකිය යුතු ගැලවීමේ විකෘති සිදුවේ (රූපය 4B සහ Figure S6, D සහ G ).
(A) ප්රතිදේහ මගින් බැඳී ඇති RBD ව්‍යුහය මත ප්‍රක්ෂේපණය කරන ලද ගැලවීමේ රූප සටහන.[REGN10933 සහ REGN10987: ප්‍රෝටීන් දත්ත සමුදාය (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].ප්‍රතිදේහයේ බර සහ සැහැල්ලු දාමවල විචල්‍ය වසම් නිල් කාටූන් ලෙස පෙන්වනු ලබන අතර, RBD මතුපිට ඇති වර්ණය මෙම අඩවියේ විකෘති-මැදිහත් වූ ගැලවීමේ ප්‍රබලතාව පෙන්නුම් කරයි (සුදු පැහැයෙන් ගැලවී යාමක් සිදු නොවේ, සහ රතු පැහැයෙන් දැක්වෙන්නේ ශක්තිමත්ම එකයි. ප්‍රතිදේහයේ හෝ මිශ්‍රණයේ ගැලවීමේ ස්ථානය) .ක්‍රියාකාරීව විකෘති නොවූ අඩවි අළු පැහැයට හැරේ.(B) එක් එක් ප්රතිදේහ සඳහා, සෘජු ප්රතිදේහ ස්පර්ශ (ප්‍රතිදේහයේ 4Å තුළ හයිඩ්‍රජන් නොවන පරමාණු), සමීප ප්රතිදේහ (4 සිට 8Å) හෝ දුරස්ථ ප්රතිදේහ (> 8Å) ලෙස වෙබ් අඩවිය වර්ග කරන්න.සෑම ලක්ෂයක්ම වෙබ් අඩවියක් නියෝජනය කරයි, පලා යාම (රතු) හෝ නොපැමිණීම (කළු) ලෙස බෙදා ඇත.අළු ඉරි සහිත රේඛාව වෙබ් අඩවිය පලා යාම හෝ නොපැමිණීම ලෙස වර්ගීකරණය කිරීමට භාවිතා කරන තීරණාත්මක අගය නියෝජනය කරයි (විස්තර සඳහා, ද්‍රව්‍ය සහ ක්‍රම බලන්න).රතු සහ කළු අංක වලින් දැක්වෙන්නේ එක් එක් කාණ්ඩයේ අඩවි කීයක් ගැලවී ගොස් හෝ ගැලවී ගොස් ඇත්ද යන්නයි.
මෙම අධ්‍යයනයේදී, අපි ප්‍රධාන SARS-CoV-2 ප්රතිදේහ තුන මගහරින විකෘති සම්පූර්ණයෙන්ම සිතියම්ගත කර ඇත.මෙම සිතියම්වලින් පෙන්නුම් කරන්නේ ගැලවී යාමේ විකෘතිවල පෙර ලක්ෂණය අසම්පූර්ණ බවයි.REGN-COV2 කොක්ටේල් හි ඇති ප්රතිදේහ දෙකෙන් ගැලවිය හැකි තනි ඇමයිනෝ අම්ල විකෘති හඳුනාගෙන නැත, නැතහොත් කොක්ටේල් සමඟ ප්‍රතිකාර කරන අඛණ්ඩ ආසාදන රෝගීන්ගෙන් බහුතරයක් ඔවුන් හඳුනාගෙන නොමැත.විකෘතිය.ඇත්ත වශයෙන්ම, අපගේ සිතියම තවමත් වඩාත්ම වැදගත් ප්‍රශ්නයට පිළිතුරු දී නැත: SARS-CoV-2 මෙම ප්රතිදේහ සඳහා පුළුල් ප්රතිරෝධයක් වර්ධනය කරයිද?නමුත් බොහෝ ගැලවීමේ විකෘති RBD නැමීමට හෝ ප්‍රතිග්‍රාහක සම්බන්ධතාවයට අඩු බලපෑමක් ඇති කිරීම කනස්සල්ලට කරුණක් වන අතර වෛරස් සංසරණය කිරීමේදී දැනටමත් පහත් මට්ටමේ විකෘති කිහිපයක් තිබේ.අවසානයේදී, SARS-CoV-2 ජනගහනය අතර පැතිරෙන විට සම්ප්‍රේෂණය වන විකෘති මොනවාදැයි බලා සිටීම අවශ්‍ය වේ.වෛරස් ජෙනෝම නිරීක්ෂණ මගින් වර්ගීකරණය කරන ලද විකෘති වල බලපෑම වහාම පැහැදිලි කිරීම මගින් අපගේ කාර්යය "නිරීක්ෂණය" සඳහා උපකාර කරනු ඇත.
මෙය Creative Commons Attribution බලපත්‍රයේ නියමයන් යටතේ බෙදා හරින ලද විවෘත ප්‍රවේශ ලිපියකි.මුල් කෘතිය නිසියාකාරව උපුටා දක්වා ඇති කොන්දේසිය යටතේ ඕනෑම මාධ්‍යයක අසීමිත භාවිතය, බෙදා හැරීම සහ ප්‍රතිනිෂ්පාදනය කිරීමට ලිපිය ඉඩ දෙයි.
සටහන: අපි ඔබෙන් ඉල්ලා සිටින්නේ ඔබේ විද්‍යුත් තැපැල් ලිපිනය ලබා දෙන ලෙස පමණි, එවිට ඔබ පිටුවට නිර්දේශ කරන පුද්ගලයා ඔබට විද්‍යුත් තැපෑල බැලීමට අවශ්‍ය බවත් එය අයාචිත තැපෑල නොවන බවත් දැන ගනී.අපි කිසිදු විද්‍යුත් තැපැල් ලිපිනයක් අල්ලා නොගනිමු.
මෙම ප්‍රශ්නය ඔබ අමුත්තෙක්ද යන්න පරීක්ෂා කිරීමට සහ ස්වයංක්‍රීය අයාචිත තැපැල් ඉදිරිපත් කිරීම වැලැක්වීමට භාවිතා කරයි.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron මොනොක්ලෝනල් ප්රතිදේහ මිශ්‍රණයෙන් ගැලවී යන SARS-CoV-2 විකෘතිවල සම්පූර්ණ සිතියම රෝගීන්ට ප්‍රතිකාර කිරීමේදී වෛරසයේ පරිණාමය පැහැදිලි කිරීමට උපකාරී වේ.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron මොනොක්ලෝනල් ප්රතිදේහ මිශ්‍රණයෙන් ගැලවී යන SARS-CoV-2 විකෘතිවල සම්පූර්ණ සිතියම රෝගීන්ට ප්‍රතිකාර කිරීමේදී වෛරසයේ පරිණාමය පැහැදිලි කිරීමට උපකාරී වේ.
©2021 විද්‍යාවේ දියුණුව සඳහා වූ ඇමරිකානු සංගමය.සියලු හිමිකම් ඇවිරිණි.AAAS HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef සහ COUNTER හි හවුල්කරුවෙකි.Science ISSN 1095-9203.
පසු කාලය: පෙබරවාරි-24-2021