Disa antitrupa janë tashmë në përdorim ose në zhvillim si terapi për trajtimin e COVID-19.Me shfaqjen e varianteve të reja të sindromës së rëndë akute të frymëmarrjes koronavirus 2 (SARS-CoV-2), është e rëndësishme të parashikohet nëse ata do të jenë akoma të ndjeshëm ndaj terapisë me antitrupa.Starr et al.Është përdorur një bibliotekë majaje, e cila mbulon të gjitha mutacionet në domenin e lidhjes së receptorit SARS-CoV-2 që nuk do të ndërpresë fort lidhjen me receptorin pritës (ACE2) dhe harton se si këto mutacione ndikojnë në tre anti-SARS-CoV kryesore -2 lidhje antitrupash.Këto shifra identifikojnë mutacione që i shpëtojnë lidhjes së antitrupave, duke përfshirë mutacione të vetme që u shpëtojnë dy antitrupave në përzierjen e antitrupave Regeneron.Shumë mutacione që i shpëtojnë një antitrupi të vetëm po përhapen te njerëzit.
Antitrupat janë një terapi e mundshme për trajtimin e sindromës së rëndë akute të frymëmarrjes, koronavirus 2 (SARS-CoV-2), por nuk është e qartë që virusi zhvillohet për t'i shpëtuar rrezikut të tyre.Këtu, ne hartojmë se si të gjitha mutacionet në domenin lidhës të receptorit SARS-CoV-2 (RBD) ndikojnë në lidhjen e koktejit REGN-COV2 me antitrupin LY-CoV016.Këto harta të plota zbuluan një mutacion të aminoacideve që shmangu plotësisht përzierjen REGN-COV2, e cila përbëhet nga dy antitrupa REGN10933 dhe REGN10987 që synojnë epitope të ndryshme strukturore.Këto shifra identifikojnë gjithashtu mutacionet e virusit të zgjedhura në pacientët e infektuar vazhdimisht të trajtuar me REGN-COV2 dhe gjatë përzgjedhjes së arratisjes së virusit in vitro.Më në fund, këto shifra tregojnë se mutacionet që i shpëtojnë një antitrupi të vetëm janë tashmë të pranishme në shtamet qarkulluese të SARS-CoV-2.Këto harta të plota të arratisjes mund të shpjegojnë pasojat e mutacioneve të vërejtura gjatë mbikëqyrjes së virusit.
Antitrupat po zhvillohen për të trajtuar sindromën e rëndë akute të frymëmarrjes koronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1).Antitrupat kundër disa viruseve të tjerë mund të bëhen të paefektshëm nga mutacionet e viruseve të zgjedhura gjatë trajtimit të pacientëve të infektuar (2, 3) ose mutacionet virale që janë përhapur globalisht për t'i dhënë rezistencë të gjithë kladës së virusit.Prandaj, përcaktimi se cilat mutacione SARS-CoV-2 mund t'u shpëtojnë antitrupave kyç është thelbësor për të vlerësuar se si mutacionet e vërejtura gjatë mbikëqyrjes së virusit ndikojnë në efektivitetin e terapisë me antitrupa.
Shumica e antitrupave kryesorë anti-SARS-CoV-2 synojnë domenin lidhës të receptorit viral (RBD), i cili ndërmjetëson lidhjen me receptorin e enzimës konvertuese të angiotenzinës 2 (ACE2) (5, 6).Kohët e fundit, ne kemi zhvilluar një metodë të skanimit të mutacioneve të thella për të hartuar se si të gjitha mutacionet e RBD ndikojnë në funksionin dhe njohjen e tij nga antitrupat antiviral (7, 8).Metoda përfshin krijimin e një biblioteke mutantësh RBD, duke i shprehur ato në sipërfaqen e majave, dhe duke përdorur klasifikimin e qelizave të aktivizuara me fluoreshencë dhe sekuencën e thellë për të përcaktuar se si çdo mutacion ndikon në palosjen e RBD, afinitetin ACE2 (të matur në një seri titrimi) dhe lidhjen e antitrupave (Figura S1A).Në këtë studim, ne përdorëm bibliotekën e përsëritur mutant të përshkruar në (7), e cila përbëhet nga variante të koduara RBD, që mbulojnë 3804 nga 3819 mutacionet e mundshme të aminoacideve.Biblioteka jonë u përgatit nga sfondi gjenetik RBD i izoluarit të hershëm Wuhan-Hu-1.Megjithëse frekuenca e disa mutantëve është në rritje, ata ende përfaqësojnë sekuencat më të zakonshme të RBD (9, 10).Ne kemi vizatuar dy nga mutacionet e vitit 2034 që nuk prishin fort palosjen e RBD dhe lidhjen ACE (7) se si të kalojmë koktejin REGN-COV2 (REGN10933 dhe REGN10987) (11, 12) dhe formën LY-CoV016 të Eli Lilly-it të rekombinantit antitrupi ndikon në metodën e lidhjes së antitrupave (i quajtur edhe CB6 ose JS016) (13) (Figura S1B).REGN-COV2 iu dha së fundmi një autorizim përdorimi emergjent për COVID-19 (14), ndërsa LY-CoV016 aktualisht po i nënshtrohet provave klinike të fazës 3 (15).
[Glu406→Trp(E406W)] i shpëtoi fuqishëm përzierjes së dy antitrupave (Figura 1A).Harta e arratisjes së LY-CoV016 zbuloi gjithashtu shumë mutacione arratisjeje në vende të ndryshme në RBD (Figura 1B).Edhe pse disa mutacione të arratisjes mund të dëmtojnë aftësinë e RBD për t'u lidhur me ACE2 ose për t'u shprehur në një formë të palosur siç duhet, sipas matjeve të mëparshme të skanimit të mutacioneve të thella duke përdorur RBD të shfaqur nga maja, shumë mutacione funksionale kanë pak ose aspak efekt në këto veti funksionale (7 ) (Figura 1, A dhe B përfaqësojnë humbjen e afinitetit ACE2, ndërsa Figura S2 paraqet uljen e shprehjes së RBD.
(A) Harta e antitrupave në REGN-COV2.Grafiku i linjës në të majtë tregon ikjen në çdo vend në RBD (shuma e të gjitha mutacioneve në çdo vend).Imazhi i logos në të djathtë tregon vendndodhjen e fortë të arratisjes (nënvizuar vjollcë).Lartësia e secilës shkronjë është proporcionale me forcën e arratisjes së ndërmjetësuar nga mutacioni i aminoacideve dhe një "rezultat i arratisjes" prej 1 për çdo mutacion korrespondon me një arratisje të plotë.Shkalla e boshtit y është e ndryshme për çdo rresht, kështu që, për shembull, E406W shpëton nga të gjitha antitrupat REGN, por është më e dukshme për koktejet, sepse është e mbingarkuar nga vendet e tjera të ikjes së antitrupave individualë.Për versionin e shkallëzuar, S2, A dhe B përdoren për të ngjyrosur hartën sipas mënyrës se si mutacionet ndikojnë në shprehjen e RBD të palosur.S2, C dhe D përdoren për të shpërndarë ndikimin në afinitetin ACE2 dhe shprehjen e RBD midis të gjitha mutacioneve të vërejtura në izolimet e virusit qarkullues.(B) Siç tregohet në (A), vizatoni LY-CoV016.(C) Përdorni grimca lentivirale me pseudotip spike për të verifikuar mutacionet kryesore në analizën e neutralizimit.Ne zgjodhëm të verifikojmë mutacionet që parashikohet të kenë një ndikim më të madh ose që ekzistojnë në një frekuencë të lartë në izolimet SARS-CoV-2 (si N439K) në qarkullim.Çdo pikë përfaqëson rritjen e palosshme të përqendrimit frenues mesatar (IC50) të mutacionit në lidhje me kulmin e tipit të egër të pamutuar (WT) që përmban D614G.Vija blu e ndërprerë 1 përfaqëson një efekt neutralizimi të ngjashëm me WT, dhe një vlerë> 1 përfaqëson një rezistencë të rritur neutralizimi.Ngjyra e pikës tregon nëse dëshironi të ikni nga harta.Pikat tregojnë se meqenëse IC50 është jashtë serisë së hollimit të përdorur, kontrollohet ndryshimi i shumëfishtë (kufiri i sipërm ose i poshtëm).Shumica e mutantëve testohen në dy kopje, kështu që ka dy pika.Kurba e plotë e neutralizimit është paraqitur në figurën 2. S3.Shkurtesat me një shkronjë të mbetjeve të aminoacideve janë si më poshtë: A, Ala;C, Cisteinë;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, e tij;Unë, Ile;K, lizinë;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, triptofan;dhe Y, Tyr.
Për të verifikuar efektin antigjenik të mutacioneve kyçe, ne kryem një analizë neutralizimi duke përdorur grimca lentivirale të pseudotipizuara të panikulit dhe zbuluam se kishte një konsistencë midis hartës së arratisjes së lidhjes së antitrupave dhe analizës së neutralizimit (Figura 1C dhe Figura S3).Siç pritej nga harta e antitrupave REGN-COV2, mutacioni në pozicionin 486 neutralizohet vetëm nga REGN10933, ndërsa mutacioni në pozicionet 439 dhe 444 neutralizohet vetëm nga REGN10987, kështu që këto mutacione nuk mund të shpëtojnë.Por E406W u shpëtoi dy antitrupave REGN-COV2, kështu që i shpëtoi edhe përzierjes fuqishëm.Përmes analizës strukturore dhe përzgjedhjes së arratisjes së virusit, Regeneron beson se asnjë mutacion i vetëm i aminoacideve nuk mund t'u shpëtojë dy antitrupave në koktej (11, 12), por harta jonë e plotë identifikon E406W si një mutacion arratisjeje kokteji.E406W ndikon në antitrupin REGN-COV2 në një mënyrë relativisht specifike dhe nuk ndërhyn seriozisht në funksionin e RBD, sepse redukton vetëm pak efektin neutralizues të LY-CoV016 (Figura 1C) dhe titrin e grimcave lentivirale pseudotipike me thumba (Figura S3F).
Për të eksploruar nëse harta jonë e arratisjes është në përputhje me evolucionin e viruseve nën përzgjedhjen e antitrupave, ne fillimisht kontrolluam të dhënat e eksperimentit të përzgjedhjes së arratisjes së virusit Regeneron, në të cilin thumba e shprehjes u rrit në kulturën qelizore në prani të ndonjë REGN10933 vezikular. virusi i stomatitit (VSV), kokteji REGN10987 ose REGN-COV2 (12).Kjo punë identifikoi pesë mutacione arratisjeje nga REGN10933, dy mutacione arratisjeje nga REGN10987 dhe asnjë mutacion nga kokteji (Figura 2A).Mutacionet e zgjedhura nga të shtatë kulturat qelizore theksohen në hartën tonë të arratisjes dhe ndryshimi me një nukleotid i kodonit të tipit të egër në sekuencën RBD Wuhan-Hu-1 është gjithashtu i arritshëm (Figura 2B), duke treguar ndryshimin midis arratisjeve Konkordancë grafiku dhe evolucioni i virusit nën presionin e antitrupave në kulturën qelizore.Vlen të përmendet se E406W nuk mund të arrihet me ndryshime të vetme nukleotide, gjë që mund të shpjegojë pse përzgjedhja e koktejit Regeneron nuk mund ta identifikojë atë pavarësisht tolerancës relativisht të mirë të palosjes së RBD dhe afinitetit ACE2.
(A) Në prani të antitrupave, Regeneron përdor pseudotipin e panikulës VSV për të zgjedhur mutacionet e arratisjes së virusit në kulturën qelizore (12).(B) Diagrami i arratisjes, siç tregohet në figurën 1A, por tregon vetëm mutacionet e arritshme nga një ndryshim i vetëm nukleotid në sekuencën Wuhan-Hu-1.Jo gri tregon mutacione në kulturën qelizore (e kuqe) dhe pacientët e infektuar (blu) ose të dyja (vjollcë).Figura S5 tregon këto grafikë, të cilët janë të ngjyrosur nga mënyra se si mutacionet ndikojnë në afinitetin ACE2 ose shprehjen RBD.(C) Kinetika e mutacionit RBD në pacientët e trajtuar me REGN-COV2 në ditën e 145-të të infeksionit (vijë vertikale me pika të zeza).Frekuenca e lidhjes midis E484A dhe F486I u rrit, por meqenëse E484A nuk është një mutacion shpëtimi në figurën tonë, ai nuk tregohet në panele të tjera.Shihni edhe figurën.S4.(D) Mutacionet e arratisjes që ndodhin në kulturën e qelizave dhe pacientët e infektuar janë të arritshme nga një nukleotid i vetëm dhe lidhja e antitrupave të arratisjes nuk shkakton ndonjë kosto të madhe për afinitetin ACE2 [siç matet me metodën e shfaqjes së majave (7)].Çdo pikë është një mutacion, dhe forma dhe ngjyra e saj tregojnë nëse mund të arrihet dhe të zgjidhet gjatë rritjes së virusit.Sa më shumë pika të djathta në boshtin x tregojnë një arratisje më të fortë të lidhjes së antitrupave;pikat më të larta në boshtin y tregojnë afinitet më të lartë ACE2.
Për të përcaktuar nëse Escape Atlas mund të analizojë evolucionin e viruseve që infektojnë njerëzit, ne ekzaminuam të dhënat e sekuencës së thellë nga një pacient i infektuar vazhdimisht imunokompromentuar, i cili mori REGN-COV2 në ditën e 145-të pas diagnozës së Trajtimit COVID-19 (16).Trajtimi i vonë i lejon popullatës virale të pacientit të grumbullojë diversitet gjenetik, disa prej të cilave mund të nxiten nga stresi imunitar, sepse pacienti ka një përgjigje të dobët të antitrupave autoneutralizuese përpara trajtimit (16).Pas administrimit të REGN-COV2, frekuenca e pesë mutacioneve të aminoacideve në RBD ndryshoi me shpejtësi (Figura 2C dhe Figura S4).Harta jonë e arratisjes tregoi se tre nga këto mutacione i shpëtuan REGN10933 dhe një i shpëtoi REGN10987 (Figura 2B).Vlen të theksohet se pas trajtimit me antitrupa, jo të gjitha mutacionet u transferuan në vendin fiks.Përkundrazi, ka rritje dhe rënie të konkurrencës (Figura 2C).Ky model është vërejtur në evolucionin e brendshëm të pritësve adaptues të viruseve të tjerë (17, 18), ndoshta për shkak të konkurrencës midis linjave gjenetike të lira dhe virale.Të dyja këto forca duket se luajnë një rol në pacientët me infeksion të vazhdueshëm (Figura 2C dhe Figura S4C): E484A (jo një mutacion shpëtimi në diagramin tonë) dhe F486I (ikja nga REGN10933) me kalërim të lirë pas trajtimit, dhe linjat e virusit që bartin N440D dhe Q493K (duke ikur respektivisht REGN10987 dhe REGN10933) fillimisht konkurroi me mutantin e arratisjes REGN10933 Y489H, dhe më pas konkurroi me linjën që mbante E484A dhe F486I dhe Q493K.
Tre nga katër mutacionet e arratisjes në pacientët e trajtuar me REGN-COV2 nuk u identifikuan në përzgjedhjen e kulturës së qelizave të virusit Regeneron (Figura 2B), gjë që ilustron avantazhin e hartës së plotë.Përzgjedhja e virusit është e paplotë sepse ata mund të identifikojnë vetëm çdo mutacion të zgjedhur rastësisht në atë eksperiment të veçantë të kulturës qelizore.Përkundrazi, harta e plotë shënon të gjitha mutacionet, të cilat mund të përfshijnë mutacione të shkaktuara nga arsye që nuk lidhen me trajtimin, por që aksidentalisht ndikojnë në lidhjen e antitrupave.
Sigurisht, evolucioni i viruseve ndikohet nga kufizimet funksionale dhe presioni për të shmangur antitrupat.Mutacionet dhe pacientët e përzgjedhur në kulturën e qelizave plotësojnë gjithmonë kriteret e mëposhtme: ata i shpëtojnë lidhjes së antitrupave, mund të hyjnë përmes një ndryshimi të vetëm nukleotid dhe kanë pak ose aspak kosto për afinitetin ACE2 [përmes mutacioneve të mëparshme të thella të shfaqura duke përdorur matjen e skanimit të majave RBD (7 )] (Figura 2D dhe Figura S5).Prandaj, një hartë e plotë se si mutacionet ndikojnë në fenotipet kryesore biokimike të RBD (si ACE dhe lidhja e antitrupave) mund të përdoret për të vlerësuar rrugët e mundshme për evolucionin e virusit.Një paralajmërim është se në një hark kohor më të gjatë evolucionar, siç vërehet në imunitetin viral dhe arratisjen e drogës, për shkak të ndërveprimeve epistatike, hapësira e tolerancës për mutacionet mund të ndryshojë (19-21).
Harta e plotë na lejon të vlerësojmë mutacionet ekzistuese të arratisjes në SARS-CoV-2 qarkullues.Ne kontrolluam të gjitha sekuencat e disponueshme të SARS-CoV-2 me prejardhje nga njeriu që nga 11 janari 2021 dhe zbuluam se një numër i madh mutacionesh RBD i shpëtuan një ose më shumë antitrupave (Figura 3).Megjithatë, i vetmi mutacion i arratisjes i pranishëm në >0.1% të sekuencës është REGN10933 mutant escape Y453F [0.3% e sekuencës;shih (12)], REGN10987 escape mutant N439K [1.7% e sekuencës;shih Figurën 1C dhe (22)], Dhe LY-CoV016 mutacioni i shpëtuar K417N (sekuenca 0,1%; shih gjithashtu Figurën 1C).Y453F është i lidhur me shpërthime të pavarura që lidhen me fermat e vizonit në Holandë dhe Danimarkë (23, 24);Vlen të përmendet se vetë sekuenca e vizonit ndonjëherë përmban mutacione të tjera të arratisjes, si F486L (24).N439K është shumë popullor në Evropë dhe përbën një pjesë të madhe të sekuencës nga Skocia dhe Irlanda në Evropë (22, 25).K417N ekziston në linjën B.1.351 të zbuluar për herë të parë në Afrikën e Jugut (10).Një tjetër mutacion shqetësues aktual është N501Y, i cili është i pranishëm në B.1.351 dhe gjithashtu në linjën B.1.1.7 të identifikuar fillimisht në MB (9).Harta jonë tregon se N501Y nuk ka efekt në antitrupin REGN-COV2, por vetëm efekt të moderuar në LY-CoV016 (Figura 3).
Për çdo kombinim të antitrupave ose antitrupave, që nga 11 janari 2021, midis 317,866 sekuencave SARS-CoV-2 me cilësi të lartë me prejardhje nga njeriu në GISAID (26), lidhja midis rezultatit të arratisjes për çdo mutacion dhe frekuencës së tij .Është shënuar.Mutacioni i arratisjes së koktejit REGN-COV2 E406W kërkon ndryshime të shumta nukleotide në sekuencën RBD Wuhan-Hu-1 dhe nuk vërehet në sekuencën GISAID.Mutacione të tjera të mbetjes E406 (E406Q dhe E406D) u vunë re me numërim me frekuencë të ulët, por këto aminoacide mutante nuk janë mutacione të vetme nukleotide shumë larg nga W.
Siç pritej, mutacionet e arratisjes zakonisht ndodhin në ndërfaqen antitrup-RBD.Megjithatë, vetëm struktura nuk mjafton për të parashikuar se cilat mutacione ndërmjetësojnë arratisjen.Për shembull, LY-CoV016 përdor zinxhirët e tij të rëndë dhe të lehtë për t'u lidhur me një epitop të gjerë që mbivendoset mbi sipërfaqen lidhëse ACE2, por procesi i arratisjes përfshin mutacione në mbetjet e RBD në rajonin përcaktues të komplementaritetit të zinxhirit të rëndë (Figura 4A dhe Figura S6, E në G).Në të kundërt, ikjet nga REGN10933 dhe REGN10987 ndodhën kryesisht në mbetjet RBD të grumbulluara në ndërfaqen e zinxhirëve të rëndë dhe të lehtë të antitrupave (Figura 4A dhe Figura S6, A deri në D).Mutacioni E406W që i shpëtoi përzierjes REGN-COV2 ndodhi në mbetje që nuk ishin në kontakt me asnjë nga antitrupat (Figura 4, A dhe B).Megjithëse E406 është strukturalisht më afër LY-CoV016 (Figura 4B dhe Figura S6H), mutacioni E406W ka një efekt shumë më të vogël në antitrup (Figura 1, B dhe C), duke treguar se mekanizmi specifik strukturor me rreze të gjatë është anti-REGN. - Antitrupi COV2 (Figura S6I).Në përmbledhje, mutacionet në mbetjet RBD në kontakt me antitrupat nuk ndërmjetësojnë gjithmonë arratisjen dhe disa mutacione të rëndësishme të arratisjes ndodhin në mbetjet që nuk janë në kontakt me antitrupat (Figura 4B dhe Figura S6, D dhe G).
(A) Diagrami i arratisjes i projektuar në strukturën RBD të lidhur nga antitrupi.[REGN10933 dhe REGN10987: Baza e të dhënave të proteinave (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: ID PDB 7C01 (13)].Domenet e ndryshueshme të zinxhirëve të rëndë dhe të lehtë të antitrupave tregohen si karikatura blu, dhe ngjyra në sipërfaqen e RBD tregon forcën e arratisjes së ndërmjetësuar nga mutacioni në këtë vend (e bardha tregon se nuk ka ikje, dhe e kuqja tregon më të fortën vendi i daljes së antitrupit ose përzierjes).Faqet që nuk kanë mutacion funksionalisht janë gri.(B) Për çdo antitrup, klasifikoni vendin si kontakt të drejtpërdrejtë të antitrupave (atome jo hidrogjeni brenda 4Å nga antitrupi), antitrup proksimal (4 deri në 8Å) ose antitrup distal (> 8Å).Çdo pikë përfaqëson një vend, të ndarë në arratisje (e kuqe) ose jo-arratisje (e zezë).Vija gri e ndërprerë përfaqëson vlerën kritike të përdorur për të klasifikuar sitin si arratisje ose jo (për detaje, shih Materialet dhe Metodat).Numrat kuq e zi tregojnë se sa faqe në secilën kategori janë të arratisura ose të pashteruara.
Në këtë studim, ne kemi hartuar plotësisht mutacionet që shmangin tre antitrupat kryesorë anti-SARS-CoV-2.Këto harta tregojnë se karakterizimi i mëparshëm i mutacioneve të arratisjes është i paplotë.As mutacionet e vetme të aminoacideve që mund t'u shpëtojnë dy antitrupave në koktejin REGN-COV2 nuk janë identifikuar dhe as nuk kanë identifikuar shumicën e pacientëve me infeksion të vazhdueshëm të trajtuar me koktejin.mutacion.Sigurisht, harta jonë nuk i është përgjigjur ende pyetjes më të ngutshme: A do të zhvillojë SARS-CoV-2 rezistencë të gjerë ndaj këtyre antitrupave?Por ajo që është e sigurt është se është shqetësuese që kaq shumë mutacione të arratisjes kanë pak efekt në palosjen e RBD ose afinitetin e receptorit, dhe tashmë ka disa mutacione të nivelit të ulët në viruset që qarkullojnë.Në fund, duhet pritur dhe vëzhguar se çfarë mutacionesh do të transmetojë SARS-CoV-2 kur të përhapet në popullatë.Puna jonë do të ndihmojë "vëzhgimin" duke shpjeguar menjëherë ndikimin e mutacioneve të klasifikuara nga mbikëqyrja e gjenomit viral.
Ky është një artikull me akses të hapur i shpërndarë sipas kushteve të licencës Creative Commons Attribution.Artikulli lejon përdorimin, shpërndarjen dhe riprodhimin e pakufizuar në çdo medium, me kusht që vepra origjinale të citohet siç duhet.
Shënim: Ne ju kërkojmë vetëm të jepni adresën tuaj të emailit në mënyrë që personi që ju rekomandoni në faqe ta dijë se ju dëshironi që ai ta shohë emailin dhe se ai nuk është i padëshiruar.Ne nuk do të kapim asnjë adresë emaili.
Kjo pyetje përdoret për të testuar nëse jeni vizitor dhe për të parandaluar paraqitjen automatike të spamit.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Harta e plotë e mutacioneve SARS-CoV-2 që i shpëtojnë përzierjes së antitrupave monoklonal Regeneron ndihmon në shpjegimin e evolucionit të virusit në trajtimin e pacientëve.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Harta e plotë e mutacioneve SARS-CoV-2 që i shpëtojnë përzierjes së antitrupave monoklonal Regeneron ndihmon në shpjegimin e evolucionit të virusit në trajtimin e pacientëve.
©2021 Shoqata Amerikane për Avancimin e Shkencës.të gjitha të drejtat e rezervuara.AAAS është partner i HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef dhe COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
Koha e postimit: Shkurt-24-2021