Birnäçe antikor COVID-19 bejergisi hökmünde eýýäm ulanylýar ýa-da işlenip düzülýär.Severeiti dem alyş sindromynyň koronawirus 2 (SARS-CoV-2) täze görnüşleriniň peýda bolmagy bilen, olaryň antikor bejergisine henizem sezewar bolup biljekdigini çaklamak möhümdir.Starr we ş.m.SARS-CoV-2 reseptor baglanyşdyryjy domenindäki ähli mutasiýalary öz içine alýan hamyrmaýa kitaphanasy ulanyldy, bu kabul ediji reseptoryň (ACE2) baglanyşygyny berk bozmaz we bu mutasiýa üç esasy anti-SARS-CoV-e nähili täsir etjekdigini görkezer. -2 antikor baglaýjy.Bu sanlar, antikor baglanyşygyndan gaçýan mutasiýalary kesgitleýär, şol sanda Regeneron antikor garyndysynda iki antikordan gaçýan ýekeje mutasiýa.Bir antikordan gaçýan köp mutasiýa adamlarda ýaýraýar.
Antikorlar agyr ýiti dem alyş sindromy koronawirus 2 (SARS-CoV-2) bejermek üçin potensial bejergidir, ýöne wirusyň töwekgelçiliklerinden gaçmak üçin ösýändigi belli däl.Bu ýerde, SARS-CoV-2 reseptorlary baglanyşdyrýan domendäki (RBD) ähli mutasiýa, REGN-COV2 kokteýliniň LY-CoV016 antikor bilen baglanyşygyna nähili täsir edýändigini kartalaşdyrýarys.Bu doly kartalarda dürli gurluş epitoplaryny nyşana alýan iki sany antikor REGN10933 we REGN10987 bolan REGN-COV2 garyndysyndan düýbünden gaçýan aminokislotanyň mutasiýa ýüze çykaryldy.Bu sanlar, şeýle hem, REGN-COV2 bilen bejergi alýan we ýokaşan wirusdan gaçmagy saýlaýan wirus mutasiýalaryny kesgitleýär.Netijede, bu sanlar SARS-CoV-2 ştamlarynyň aýlanyşynda bir antikordan gaçýan mutasiýalaryň eýýäm bardygyny ýüze çykarýar.Bu doly gaçmak kartalary, wirusa gözegçilik wagtynda görlen mutasiýa netijelerini düşündirip biler.
Antikorlar agyr ýiti dem alyş sindromy koronawirus 2 (SARS-CoV-2) (1) bejermek üçin işlenip düzülýär.Käbir beýleki wiruslara garşy antikorlar ýokaşan hassalary bejermekde saýlanan wirus mutasiýalary (2, 3) ýa-da tutuş wirus klassyna garşylyk görkezmek üçin bütin dünýäde ýaýran wirus mutasiýa arkaly netijesiz bolup biler.Şonuň üçin haýsy SARS-CoV-2 mutasiýa esasy antikorlardan gaçyp biljekdigini kesgitlemek, wirusa gözegçilik wagtynda görlen mutasiýalaryň antikor bejergisiniň täsirine nähili täsir edýändigini kesgitlemek üçin möhümdir.
Iň öňdebaryjy SARS-CoV-2 antikorlary wirus reseptorlaryny baglaýjy domeni (RBD) nyşana alýar, bu angiotensiniň öwrüji fermenti 2 (ACE2) reseptoryna (5, 6) araçylyk edýär.Recentlyakynda, RBD-iň ähli mutasiýalarynyň işine we wirusa garşy antikorlar tarapyndan tanalmagyna nähili täsir edýändigini kartalaşdyrmak üçin çuňňur mutasiýa skaner usulyny taýýarladyk (7, 8).Bu usul, RBD mutantlarynyň kitaphanasyny döretmegi, hamyrmanyň üstünde aňlatmagy we her bir mutasiýa RBD-iň bukulmagyna, ACE2 ýakynlygyna (titrlemek seriýasynda ölçelýär) täsirini kesgitlemek üçin floresan işjeňleşdirilen öýjükleri tertipleşdirmegi we çuň yzygiderliligi ulanmagy öz içine alýar. (S1A surat).Bu gözlegde, kodlanan RBD wariantlaryndan düzülen (7) beýan edilen gaýtalanýan mutant kitaphanasyny ulandyk, mümkin bolup biljek 3819 aminokislotanyň 3804-sini öz içine alýar.Kitaphanamyz irki izolýasiýa edilen Wuhan-Hu-1-iň genetiki fonundan taýýarlandy.Birnäçe mutantyň ýygylygy artýan hem bolsa, olar iň köp ýaýran RBD yzygiderliligini görkezýärler (9, 10).REBN-COV2 kokteýlini (REGN10933 we REGN10987) (11, 12) we Eli Lilliniň LY-CoV016-yň rekombinant görnüşi bolan RBD bukulmagyny we ACE baglanyşygyny (7) berk bozmaýan 2034 mutasiýa ikisinden çyzdyk. antikor antikorlary baglamak usulyna täsir edýär (CB6 ýa-da JS016 hem diýilýär) (13) (S1B surat).REGN-COV2 ýaňy-ýakynda COVID-19 (14) üçin gyssagly ulanyş rugsady berildi, LY-CoV016 häzirki wagtda 3-nji kliniki synaglardan geçýär (15).
[Glu406 → Trp (E406W)] iki antikoryň garyndysyndan güýçli gutuldy (1A surat).LY-CoV016-nyň gaçmak kartasy, RBD-iň dürli ýerlerinde köp gaçmak mutasiýalaryny ýüze çykardy (1B surat).Käbir gaçmak mutasiýalary, hamyrmaýa görkezilen RBD ulanyp, çuňňur mutasiýa skaneriniň öňki ölçeglerine görä, RBD-iň ACE2 bilen baglanyşmak ýa-da degişli buklanan görnüşde aňlatmak ukybyna zyýan ýetirip bilýän hem bolsa, köp funksional mutasiýa bu funksional häsiýetlere az täsir edýär ýa-da ýok (7) ) (1-nji surat, A we B suratlar ACE2 ýakynlygynyň ýitmegini görkezýär, S2-nji surat bolsa RBD aňlatmasynyň peselmegini görkezýär.
(A) REGN-COV2 antikoryny kartalaşdyrmak.Çep tarapdaky çyzgy grafigi, RBD-de her sahypada gaçmagy görkezýär (her sahypadaky ähli mutasiýa jemi).Sag tarapdaky logotip şekili güýçli gaçýan ýerini görkezýär (gyrmyzy çyzyk).Her harpyň beýikligi, aminokislotanyň mutasiýasy bilen araçylyk edilýän gaçmagyň güýjüne proporsionaldyr we her mutasiýa üçin 1-den “gaçmak baly” doly gaçmaga laýyk gelýär.“Y-ok” şkalasy her hatar üçin tapawutlanýar, şonuň üçin, mysal üçin, E406W ähli REGN antikorlaryndan gaçýar, ýöne kokteýller üçin has düşnüklidir, sebäbi aýry-aýry antikorlaryň gaçýan ýerleri.Giňeldilip bilinýän wersiýa üçin, S2, A we B, mutasiýa bukulan RBD-iň görkezilmegine nähili täsir edýändigi bilen kartany reňklemek üçin ulanylýar.S2, C we D ACE2 ýakynlygyna we RBD aňlatmasyna täsirini wirus izolýasiýalarynda aýlanýan ähli mutasiýa arasynda paýlamak üçin ulanylýar.(B) (A) -da görkezilişi ýaly LY-CoV016 çyzyň.(C) Neytralizasiýa barlagynda esasy mutasiýalary barlamak üçin, pseudotip görnüşli mekgejöwen bölejiklerini ulanyň.Has uly täsir etjekdigi ýa-da dolanyşykdaky SARS-CoV-2 izolýasiýalarynda (N439K ýaly) ýokary ýygylykda bar bolan çaklamalary barlamagy makul bildik.Her nokat, D614G öz içine alýan üýtgemedik ýabany görnüşiň (WT) iň ýokary derejesine görä mutasiýa ortaça inhibitasiýa konsentrasiýasynyň (IC50) ep-esli ýokarlanmagyny aňladýar.Mawy çyzykly çyzyk, WT-e meňzeş bitaraplaşdyrma täsirini, 1 bahasy bolsa ýokarlanan bitaraplyk garşylygyny görkezýär.Nokadyň reňki kartadan gaçmak isleýändigiňizi görkezýär.Nokatlar IC50 ulanylýan eritme seriýasynyň daşynda bolany üçin, köp üýtgeşmäniň barlanýandygyny (ýokarky ýa-da aşaky çäk) görkezýär.Mutantlaryň köpüsi iki gezek synag edilýär, şonuň üçin iki nokat bar.Doly zyýansyzlandyryş egrisi 2-nji suratda görkezilýär.Aminokislotanyň galyndylarynyň bir harply gysgaltmalary aşakdakylar: A, Ala;C, sistein;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, onuň;Men, Ile;K, lizin;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;S, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Wal;W, triptofan;we Y, Tyr.
Esasy mutasiýalaryň antigen täsirini barlamak üçin, panikl pseudotipli mekgejöwen bölejiklerini ulanyp, zyýansyzlandyryş barlagyny geçirdik we antikorlary baglaýan gaçmak kartasy bilen zyýansyzlandyryş barlagynyň arasynda yzygiderliligiň bardygyny anykladyk (1C surat we S3 surat).REGN-COV2 antikor kartasyndan garaşylyşy ýaly, 486-njy pozisiýadaky mutasiýa diňe REGN10933 tarapyndan zyýansyzlandyrylýar, 439 we 444-nji pozisiýalardaky mutasiýa diňe REGN10987 tarapyndan zyýansyzlandyrylýar, şonuň üçin bu mutasiýa gaçyp bilmeýär.Emma E406W iki REGN-COV2 antikorundan gaçdy, şonuň üçin garyndydan güýçli gaçdy.Gurluş derňewi we wirusdan gaçmagy saýlamak arkaly, Regeneron hiç bir aminokislotanyň mutasiýa kokteýldäki iki antikordan gaçyp bilmejekdigine ynanýar (11, 12), ýöne doly kartamyz E406W-ni kokteýl gaçmagy mutasiýa hökmünde kesgitleýär.E406W, belli bir derejede REGN-COV2 antikoryna täsir edýär we RBD-iň işine çynlakaý päsgel bermeýär, sebäbi LY-CoV016 (1-nji surat) zyýansyzlandyryş täsirini we pseudotipli mekgejöwen bölejikleriniň titrini azaldýar (Surat) S3F).
Gaçyş kartamyzyň antikor seçimi astyndaky wiruslaryň ewolýusiýasyna laýyk gelýändigini ýa-da ýokdugyny anyklamak üçin ilki bilen Regeneron wirusyndan gaçmak seçim synagynyň maglumatlaryny barladyk, şol bir wagtyň özünde haýsydyr bir REGN10933 wesikulanyň barlygynda öýjük medeniýesinde ulaldyldy. stomatit wirusy (VSV), REGN10987 ýa-da REGN-COV2 kokteýli (12).Bu işde REGN10933-den bäş sany gaçmak, REGN10987-den iki sany gaçma mutasiýa we kokteýlden mutasiýa ýok (2A surat) kesgitlenildi.Sevenedi öýjük medeniýeti tarapyndan saýlanan mutasiýa, gaçmak kartamyzda görkezilýär we Wuhan-Hu-1 RBD yzygiderliliginde ýabany görnüşli kodonyň ýeke-nukleotid üýtgemegi hem elýeterlidir (2B-nji surat), Concordance-dan gaçmagyň arasyndaky tapawudy görkezýär; öýjük medeniýetinde antikor basyşy astynda graf we wirus ewolýusiýasy.E406W-a ýekeje nukleotid üýtgemegi bilen girip bolmaýandygyny bellemelidiris, bu bolsa Regeneron kokteýl saýlamasynyň RBD bukulmagyna we ACE2 ýakynlygyna has oňat çydamlylygyna garamazdan kesgitläp bilmejekdigini düşündirip biler.
(A) Antikorlaryň barlygynda, Regeneron öýjük medeniýetinde wirusdan gaçmagyň mutasiýalaryny saýlamak üçin panikle pseudotip VSV ulanýar (12).(B) Gaçmak diagrammasy, 1A suratda görkezilişi ýaly, ýöne Wuhan-Hu-1 yzygiderliliginde ýekeje nukleotid üýtgemesi arkaly elýeterli mutasiýa görkezilýär.Çal däl, öýjük medeniýetinde (gyzyl) we ýokaşan hassalarda (gök), ýa-da ikisinde (gyrmyzy) mutasiýa görkezilýär.S5 suratda, mutasiýalaryň ACE2 ýakynlygyna ýa-da RBD aňlatmagyna nähili täsir edýändigi bilen reňklenen bu grafikler görkezilýär.(C) infeksiýanyň 145-nji gününde (gara nokatly dik çyzyk) REGN-COV2 bilen bejergi alýan näsaglarda RBD mutasiýa kinetikasy.E484A bilen F486I arasyndaky baglanyşyk ýygylygy ýokarlandy, ýöne E484A biziň şekilimizde gaçmak mutasiýa däldigi sebäpli, beýleki panellerde görkezilmeýär.Şeýle hem surata serediň.S4.(D) Öýjük medeniýetinde we ýokaşan hassalarda ýüze çykýan gaçmak mutasiýalaryna bir nukleotid girip bolýar we gaçmak antikorlarynyň baglanyşygy ACE2 ýakynlygyna uly çykdajy getirmeýär [hamyrmaýa usuly bilen ölçelýär (7)].Her nokat mutasiýa bolup, görnüşi we reňki wirusyň ösýän wagtynda girip boljakdygyny ýa-da saýlanýandygyny görkezýär.X okundaky has sag nokatlar antikorlaryň berkleşmegini görkezýär;y okundaky ýokary nokatlar has ýokary ACE2 ýakynlygyny görkezýär.
Escape Atlas-yň adamlara ýokaşýan wiruslaryň ewolýusiýasyny seljerip biljekdigini ýa-da ýokdugyny anyklamak üçin, COVID-19 bejergisi (16) diagnozynyň 145-nji gününde REGN-COV2 alan dowamly ýokaşan immuniteti ýokaşan hassanyň çuňňur yzygiderlilik maglumatlaryny gözden geçirdik.Giç bejermek näsagyň wirusly ilatyna genetiki dürlüligi ýygnamaga mümkinçilik berýär, olaryň käbiri immun stresleri sebäpli bolup biler, sebäbi hassanyň bejergiden öň antitel seslenmesi gowşakdyr (16).REGN-COV2 ulanylandan soň, RBD-de bäş aminokislotanyň mutasiýa ýygylygy çalt üýtgedi (2C surat we S4 surat).Gaçyş kartamyz, bu mutasiýalaryň üçüsiniň REGN10933, biriniň REGN10987-den gaçandygyny görkezdi (2B surat).Antikor bejergisinden soň ähli mutasiýa kesgitlenen ýere geçirilmedi.Munuň tersine, bäsdeşligiň ýokarlanmagy we pese gaçmagy bar (2-nji surat).Bu nagyş, beýleki wiruslaryň uýgunlaşýan öý eýeleriniň (17, 18) içerki ewolýusiýasynda, belki-de genetiki erkin gezelenç we wirus nesilleriniň arasyndaky bäsdeşlik sebäpli ýüze çykypdyr.Bu güýçleriň ikisi-de yzygiderli ýokaşan näsaglarda (2C-nji surat we S4C surat) rol oýnaýana meňzeýär: E484A (diagrammamyzda gaçmak mutasiýa däl) we F486I (REGN10933 gaçmak) bejergiden soň erkin gezelenç we N440D we wirus nesilleri Q493K (degişlilikde REGN10987 we REGN10933 gaçmak) ilki bilen REGN10933 gaçmak mutant Y489H bilen bäsleşdi, soňra E484A we F486I we Q493K göterýän nesil bilen bäsleşdi.
REGN-COV2 bilen bejergi alýan näsaglarda dört gaçmak mutasiýasynyň üçüsi, doly kartanyň artykmaçlygyny görkezýän Regeneronyň wirus öýjük medeniýeti saýlanyşynda kesgitlenmedi (2B surat).Wirus saýlamak doly däl, sebäbi diňe şol öýjük medeniýeti synagynda tötänleýin saýlanan islendik mutasiýa kesgitläp bilýär.Munuň tersine, doly kartada bejergi bilen baglanyşykly däl sebäpler sebäpli dörän mutasiýa bolup bilýän, ýöne tötänleýin antikor baglanyşygyna täsir edip biljek ähli mutasiýa düşündirilýär.
Elbetde, wiruslaryň ewolýusiýasyna funksional çäklendirmeler we antikorlardan gaçmak üçin basyş täsir edýär.Öýjük medeniýetinde saýlanan mutasiýa we hassalar elmydama aşakdaky ölçeglere laýyk gelýär: antikor baglanyşygyndan gaçýarlar, ýekeje nukleotid üýtgemesinden girip bilerler we ACE2 ýakynlygyna az ýa-da gymmaty ýok [hamyrmaýa skaner ölçegi RBD (7) )] (2D-nji surat we S5-nji surat).Şonuň üçin wirusyň ewolýusiýasynyň mümkin bolan ýollaryny bahalandyrmak üçin mutasiýalaryň RBD-iň esasy biohimiki fenotiplerine (ACE we antikor baglanyşygy ýaly) täsiriniň doly kartasy ulanylyp bilner.Bir duýduryş, epistatiki täsirleşmeler sebäpli wirus immunitetinde we neşe serişdelerinden gaçmakda has uzyn ewolýusiýa döwründe, mutasiýa üçin çydamlylyk giňişligi üýtgäp biler (19-21).
Doly karta, aýlanýan SARS-CoV-2-de bar bolan gaçmak mutasiýalaryna baha bermäge mümkinçilik berýär.2021-nji ýylyň 11-nji ýanwaryna çenli adamdan alnan SARS-CoV-2 yzygiderliligini barladyk we köp sanly RBD mutasiýa bir ýa-da birnäçe antikorlardan gaçandygyny anykladyk (3-nji surat).Şeýle-de bolsa, yzygiderliligiň 0,1% -de bar bolan ýeke-täk gutulma mutasiýa REGN10933 gaçmak mutant Y453F [yzygiderliligiň 0,3%;seret (12)], REGN10987 gaçýan mutant N439K [yzygiderliligiň 1,7%;seret 1C we (22)], we LY-CoV016 K417N mutasiýa gutulmagy (0,1% yzygiderlilik; 1C surata hem serediň).Y453F, Gollandiýadaky we Daniýadaky mink fermalary bilen baglanyşykly garaşsyz wiruslar bilen baglanyşykly (23, 24);Mink yzygiderliliginiň käwagt F486L (24) ýaly beýleki gaçmak mutasiýalarynyň bardygyny bellemelidiris.N439K Europeewropada gaty meşhur we Şotlandiýadan we Irlandiýadan Europeewropanyň yzygiderliliginiň uly bölegini emele getirýär (22, 25).K417N ilkinji gezek Günorta Afrikada ýüze çykarylan B.1.351 nesilinde bar (10).Häzirki aladanyň başga bir mutasiýa, B.1.351-de bar bolan we Angliýada ilkibaşda kesgitlenen B.1.1.7 nesilinde bolan N501Y (9).Biziň kartamyz, N501Y-nyň REGN-COV2 antikoryna täsiriniň ýokdugyny, diňe LY-CoV016-a ortaça täsir edýändigini görkezýär (3-nji surat).
Her antikor ýa-da antikor kombinasiýasy üçin, 2021-nji ýylyň 11-nji ýanwaryna çenli, GISAID (26) boýunça adamdan alnan SARS-CoV-2 yzygiderliliginiň arasynda, her mutasiýa üçin gaçmagyň balynyň we ýygylygynyň arasyndaky baglanyşyk.Bellendi.REGN-COV2 kokteýl gaçmagy mutasiýa E406W, Wuhan-Hu-1 RBD yzygiderliliginde birnäçe nukleotid üýtgemesini talap edýär we GISAID yzygiderliliginde gözegçilik edilmeýär.E406 (E406Q we E406D) galyndylarynyň beýleki mutasiýalary pes ýygylyk bilen hasaplanylanda hasaba alyndy, ýöne bu mutant aminokislotalar W.-den uzakda bir nukleotid mutasiýa däl.
Garaşylyşy ýaly, gaçmak mutasiýa adatça antikor-RBD interfeýsinde ýüze çykýar.Şeýle-de bolsa, haýsy mutasiýa gaçýandygyny ara alyp maslahatlaşmak üçin diňe gurluş ýeterlik däl.Mysal üçin, LY-CoV016 agyr we ýeňil zynjyrlaryny ACE2 baglaýjy ýeriň üstüni örtýän giň epitop bilen baglanyşdyrmak üçin ulanýar, ýöne gaçmak prosesi agyr zynjyryň üstüni doldurýan kesgitleýji sebitde RBD galyndylarynyň mutasiýalaryny öz içine alýar (4A surat we S6, E suraty) G).Munuň tersine, REGN10933 we REGN10987-den gaçmak esasan antikor agyr we ýeňil zynjyrlaryň interfeýsinde ýerleşdirilen RBD galyndylarynda ýüze çykdy (4A surat we S6 surat, A-dan D).REGN-COV2 garyndysyndan gutulan E406W mutasiýa, antikor bilen gatnaşygy bolmadyk galyndylarda ýüze çykdy (4-nji surat, A we B).E406 gurluş taýdan LY-CoV016 (4B surat we S6H surat) bilen has ýakyn bolsa-da, E406W mutasiýa antikorlara has az täsir edýär (1-nji surat, B we C), bu uzak aralyk gurluş mehanizminiň REGN-e garşydygyny görkezýär - COV2 antikor (S6I surat).Gysgaça aýtsak, antikorlar bilen kontaktda RBD galyndylaryndaky mutasiýa hemişe gaçmagy ara alyp barmaýar we käbir möhüm gaçmak mutasiýalary antikorlara degmeýän galyndylarda ýüze çykýar (4B surat we S6, D we G surat).
(A) Antikor bilen baglanyşdyrylan RBD gurluşynda görkezilen gaçmak diagrammasy.[REGN10933 we REGN10987: Beloklar bazasy (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].Antikoryň agyr we ýeňil zynjyrlarynyň üýtgeýän domenleri gök multfilmler hökmünde görkezilýär, RBD-iň üstündäki reňk bu ýerdäki mutasiýa-araçy gaçmagyň güýjüni görkezýär (ak gaçmagyň ýokdugyny, gyzyl bolsa iň güýçlini görkezýär) antikoryň ýa-da garyndynyň gaçýan ýeri).Funksiýa taýdan üýtgedilmedik saýtlar çal reňkde bolýar.(B) Her bir antikor üçin sahypany göni antikor kontaktlary (antikoryň 4Å içinde wodorod däl atomlar), proksimal antikor (4 - 8Å) ýa-da distal antikor (> 8Å) diýip toparlara bölüň.Her nokat gaçmak (gyzyl) ýa-da gaçmaz (gara) bölünen sahypany aňladýar.Çal reňkli çyzyk, sahypany gaçmak ýa-da gaçmazlyk hökmünde klassifikasiýa etmek üçin ulanylýan möhüm ähmiýete eýe (jikme-jiklikler üçin materiallara we usullara serediň).Gyzyl we gara sanlar, her kategoriýadaky näçe saýtyň gaçandygyny ýa-da gutulmandygyny görkezýär.
Bu gözlegde, üç sany esasy anti-SARS-CoV-2 antikorundan gaça durýan mutasiýalary doly düzdük.Bu kartalar gaçmak mutasiýalarynyň öňki häsiýetnamasynyň doly däldigini görkezýär.REGN-COV2 kokteýlindäki iki antikordan gaçyp bilýän ýekeje aminokislotanyň mutasiýasy kesgitlenmedi, ýa-da kokteýl bilen bejergi alýan dowamly ýokanç näsaglaryň köpüsini kesgitlemedi.mutasiýa.Elbetde, kartamyz iň möhüm soraga entek jogap bermedi: SARS-CoV-2 bu antikorlara giň garşylyk görkezermi?Sureöne belli bir zat, köp sanly gaçmak mutasiýa RBD-iň bukulmagyna ýa-da reseptor ýakynlygyna az täsir edýär we wiruslaryň ýaýramagynda eýýäm pes derejeli mutasiýa bar.Netijede, SARS-CoV-2 ilatyň arasynda ýaýranda haýsy mutasiýa iberjekdigine garaşmak we synlamak zerurdyr.Biziň işimiz, wirusly gen gözegçiligi bilen klassifikasiýa edilen mutasiýalaryň täsirini derrew düşündirmek arkaly “synlamaga” kömek eder.
Bu, Creative Commons Attribution Ygtyýarnamasynyň şertlerinde paýlanan açyk giriş makalasy.Makala, asyl eseriň dogry görkezilmegi şerti bilen islendik gurşawda çäklendirilmedik ulanmaga, paýlamaga we köpeltmäge mümkinçilik berýär.
Bellik: Sahypa maslahat berýän adamyňyzyň e-poçta görmegini isleýändigiňizi we spam däldigini bilmekleri üçin diňe e-poçta salgyňyzy bermegiňizi haýyş edýäris.Hiç hili e-poçta salgysyny almarys.
Bu sorag, myhman bolýandygyňyzy ýa-da spamyň awtomatiki iberilmeginiň öňüni almak üçin ulanylýar.
Taýler N.Starr, Allison J.Greani, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron monoklonal antikor garyndysyndan gaçýan SARS-CoV-2 mutasiýalarynyň doly kartasy, hassalary bejermekde wirusyň ewolýusiýasyny düşündirmäge kömek edýär.
Taýler N.Starr, Allison J.Greani, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron monoklonal antikor garyndysyndan gaçýan SARS-CoV-2 mutasiýalarynyň doly kartasy, hassalary bejermekde wirusyň ewolýusiýasyny düşündirmäge kömek edýär.
© 2021 Ylmyň ösüşi üçin Amerikan birleşigi.ähli hukuklar goralandyr.AAAS HINARI, AGORA, OARE, CHOR, CLOCKSS, CrossRef we COUNTER-iň hyzmatdaşy. Ylym ISSN 1095-9203.
Iş wagty: 24-2021-nji fewral