Çeşitli antikorlar, COVİD-19 tedavisine yönelik terapiler olarak hâlihazırda kullanılıyor veya geliştirilme aşamasındadır.Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) yeni varyantlarının ortaya çıkmasıyla birlikte, bunların hala antikor tedavisine duyarlı olup olmayacağını tahmin etmek önemlidir.Starr ve ark.SARS-CoV-2 reseptör bağlanma alanındaki, konakçı reseptöre (ACE2) bağlanmayı güçlü bir şekilde bozmayacak tüm mutasyonları kapsayan ve bu mutasyonların üç ana anti-SARS-CoV'yi nasıl etkilediğini haritalayan bir maya kütüphanesi kullanıldı. -2 antikor bağlanması.Bu rakamlar, Regeneron antikor karışımındaki iki antikordan kaçan tekli mutasyonlar da dahil olmak üzere, antikor bağlanmasından kaçan mutasyonları tanımlar.Tek bir antikordan kaçabilen birçok mutasyon insanlarda yayılıyor.
Antikorlar, şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) tedavisi için potansiyel bir terapidir, ancak virüsün bu riskten kaçmak için geliştiği açık değildir.Burada, SARS-CoV-2 reseptör bağlanma alanındaki (RBD) tüm mutasyonların, REGN-COV2 kokteylinin LY-CoV016 antikoruna bağlanmasını nasıl etkilediğini haritalandırıyoruz.Bu eksiksiz haritalar, farklı yapısal epitopları hedef alan iki antikor REGN10933 ve REGN10987'den oluşan REGN-COV2 karışımından tamamen kaçan bir amino asit mutasyonunu ortaya çıkardı.Bu rakamlar aynı zamanda REGN-COV2 ile tedavi edilen ısrarcı enfekte hastalarda ve in vitro virüs kaçış seçimi sırasında seçilen virüs mutasyonlarını da tanımlar.Son olarak bu rakamlar, tek bir antikordan kaçan mutasyonların dolaşımdaki SARS-CoV-2 suşlarında zaten mevcut olduğunu ortaya koyuyor.Bu eksiksiz kaçış haritaları, virüs sürveyansı sırasında gözlemlenen mutasyonların sonuçlarını açıklayabilir.
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'yi (SARS-CoV-2) tedavi etmek için antikorlar geliştirilmektedir (1).Diğer belirli virüslere karşı antikorlar, enfekte hastaların tedavisi sırasında seçilen virüs mutasyonları (2, 3) veya tüm virüs sınıfına direnç kazandırmak üzere küresel olarak yayılan viral mutasyonlar yoluyla etkisiz hale getirilebilir.Bu nedenle, hangi SARS-CoV-2 mutasyonlarının önemli antikorlardan kaçabildiğini belirlemek, virüs sürveyansı sırasında gözlemlenen mutasyonların antikor tedavisinin etkinliğini nasıl etkilediğini değerlendirmek açısından kritik öneme sahiptir.
Önde gelen anti-SARS-CoV-2 antikorlarının çoğu, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörüne bağlanmaya aracılık eden viral reseptör bağlanma alanını (RBD) hedefler (5, 6).Son zamanlarda, RBD'deki tüm mutasyonların onun işlevini ve antiviral antikorlar tarafından tanınmasını nasıl etkilediğini haritalamak için derin bir mutasyon tarama yöntemi geliştirdik (7, 8).Yöntem, RBD mutantlarından oluşan bir kütüphane oluşturmayı, bunları maya yüzeyinde eksprese etmeyi ve her mutasyonun RBD katlanmasını, ACE2 afinitesini (bir titrasyon serisinde ölçülür) ve antikor bağlanmasını nasıl etkilediğini ölçmek için floresansla aktifleşen hücre sınıflandırması ve derin sıralamayı kullanmayı içerir. (Şekil S1A).Bu çalışmada, (7)'de açıklanan, barkodlu RBD varyantlarından oluşan ve 3819 olası amino asit mutasyonunun 3804'ünü kapsayan tekrarlayan mutant kütüphanesini kullandık.Kütüphanemiz erken izolat Wuhan-Hu-1'in RBD genetik geçmişinden hazırlanmıştır.Çeşitli mutantların sıklığı artmasına rağmen bunlar hala en yaygın RBD dizilerini temsil etmektedir (9, 10).RBD katlanmasını ve ACE bağlanmasını güçlü bir şekilde bozmayan 2034 mutasyondan ikisini (7), REGN-COV2 kokteylinin (REGN10933 ve REGN10987) nasıl geçeceğini (11, 12) ve Eli Lilly'nin LY-CoV016'sının rekombinant formunu çizdik. antikor, antikorun (CB6 veya JS016 olarak da adlandırılır) bağlanma yöntemini etkiler (13) (Şekil S1B).REGN-COV2'ye yakın zamanda COVID-19 için acil kullanım izni verildi (14), LY-CoV016 ise şu anda faz 3 klinik deneylerinden geçiyor (15).
[Glu406→Trp(E406W)] iki antikorun karışımından güçlü bir şekilde kurtuldu (Şekil 1A).LY-CoV016'nın kaçış haritası aynı zamanda RBD'nin farklı bölgelerinde birçok kaçış mutasyonunu da ortaya çıkardı (Şekil 1B).Her ne kadar bazı kaçış mutasyonları, RBD'nin ACE2'ye bağlanma veya uygun şekilde katlanmış bir formda eksprese etme yeteneğini bozabilse de, maya tarafından görüntülenen RBD'yi kullanan önceki derin mutasyon taraması ölçümlerine göre, birçok fonksiyonel mutasyonun, bu fonksiyonel özellikler üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur (7). ) (Şekil 1, A ve B, ACE2 afinitesinin kaybını temsil ederken, Şekil S2, RBD ifadesindeki azalmayı temsil eder.
(A) REGN-COV2'deki antikorun haritalandırılması.Soldaki çizgi grafik, RBD'deki her bölgedeki kaçışı gösterir (her bölgedeki tüm mutasyonların toplamı).Sağdaki logo görseli güçlü kaçış konumunu göstermektedir (mor alt çizgi).Her harfin yüksekliği, amino asit mutasyonunun aracılık ettiği kaçışın gücüyle orantılıdır ve her mutasyon için 1'lik bir "kaçış puanı", tam bir kaçışa karşılık gelir.Y ekseni ölçeği her satır için farklıdır; örneğin, E406W tüm REGN antikorlarından kaçar, ancak bu durum en çok kokteyller için belirgindir çünkü tek tek antikorların diğer kaçış bölgeleri tarafından bastırılır.Ölçeklenebilir versiyon için S2, A ve B, mutasyonların katlanmış RBD'nin ifadesini nasıl etkilediğine göre haritayı renklendirmek için kullanılır.S2, C ve D, dolaşımdaki virüs izolatlarında gözlemlenen tüm mutasyonlar arasında ACE2 afinitesi ve RBD ekspresyonu üzerindeki etkiyi dağıtmak için kullanılır.(B) (A)'da gösterildiği gibi LY-CoV016'yı çizin.(C) Nötralizasyon tahlilindeki anahtar mutasyonları doğrulamak için spike-psödotipli lentiviral parçacıkları kullanın.Dolaşımdaki SARS-CoV-2 izolatlarında (N439K gibi) daha büyük etkiye sahip olduğu veya yüksek sıklıkta var olduğu tahmin edilen mutasyonları doğrulamayı seçtik.Her nokta, D614G içeren mutasyona uğramamış vahşi türün (WT) zirvesine göre mutasyonun medyan inhibitör konsantrasyonunun (IC50) kat artışını temsil eder.Mavi kesikli çizgi 1, WT'ye benzer bir nötrleştirme etkisini temsil eder ve> 1 değeri, artan bir nötrleştirme direncini temsil eder.Noktanın rengi haritadan kaçmak isteyip istemediğinizi gösterir.Noktalar, IC50'nin kullanılan seyreltme serisinin dışında olması nedeniyle çoklu değişikliğin kontrol edildiğini (üst veya alt limit) gösterir.Çoğu mutant iki kopya halinde test edilir, dolayısıyla iki nokta vardır.Nötralizasyon eğrisinin tamamı Şekil 2. S3'te gösterilmektedir.Amino asit kalıntılarının tek harfli kısaltmaları şu şekildedir: A, Ala;C, Sistein;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Giy;H, onun;ben, Ile;K, lisin;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, triptofan;ve Y, Tyr.
Anahtar mutasyonların antijenik etkisini doğrulamak için salkım psödotipli lentiviral parçacıkları kullanarak bir nötralizasyon tahlili gerçekleştirdik ve antikor bağlanma kaçış haritası ile nötralizasyon tahlili arasında bir tutarlılık olduğunu tespit ettik (Şekil 1C ve Şekil S3).REGN-COV2 antikor haritasından beklendiği gibi 486. pozisyondaki mutasyon sadece REGN10933 tarafından nötralize edilirken 439 ve 444. pozisyondaki mutasyon sadece REGN10987 tarafından nötralize edilir, dolayısıyla bu mutasyonlar kaçamaz.Ancak E406W, iki REGN-COV2 antikorundan kurtuldu, dolayısıyla karışımdan da güçlü bir şekilde kurtuldu.Yapısal analiz ve virüs kaçış seçimi yoluyla Regeneron, tek bir amino asit mutasyonunun kokteyldeki iki antikordan kaçamayacağına inanıyor (11, 12), ancak tam haritamız E406W'yi bir kokteyl kaçış mutasyonu olarak tanımlıyor.E406W, REGN-COV2 antikorunu nispeten spesifik bir şekilde etkiler ve RBD'nin işlevine ciddi şekilde müdahale etmez çünkü LY-CoV016'nın nötralizasyon etkisini (Şekil 1C) ve eklenmiş psödotipli lentiviral parçacıkların titresini yalnızca biraz azaltır (Şekil 1C). S3F).
Kaçış haritamızın, antikor seçimi altındaki virüslerin evrimi ile tutarlı olup olmadığını araştırmak için ilk olarak, herhangi bir REGN10933 varlığında hücre kültüründe ekspresyon artışının büyütüldüğü Regeneron virüsü kaçış seçimi deneyinin verilerini kontrol ettik. stomatit virüsü (VSV), REGN10987 veya REGN-COV2 kokteyli (12).Bu çalışmada REGN10933'ten beş kaçış mutasyonu, REGN10987'den iki kaçış mutasyonu tespit edildi ve kokteylden herhangi bir mutasyon tanımlanmadı (Şekil 2A).Yedi hücre kültürünün tamamı tarafından seçilen mutasyonlar, kaçış haritamızda vurgulanmıştır ve Wuhan-Hu-1 RBD dizisindeki vahşi tip kodondaki tek nükleotid değişikliğine de erişilebilir (Şekil 2B), kaçışlar arasındaki farkı gösterir. Hücre kültüründe antikor baskısı altında grafik ve virüs evrimi.E406W'ye tek nükleotid değişiklikleriyle erişilemediğini belirtmekte fayda var; bu, Regeneron kokteyli seçiminin, RBD katlanmasının ve ACE2 afinitesinin nispeten iyi toleransına rağmen neden onu tanımlayamadığını açıklayabilir.
(A) Antikorların varlığında Regeneron, hücre kültüründe virüs kaçış mutasyonlarını seçmek için salkım psödotipi VSV'yi kullanır (12).(B) Şekil 1A'da gösterildiği gibi kaçış şeması, ancak yalnızca Wuhan-Hu-1 dizisindeki tek bir nükleotid değişikliğiyle erişilebilen mutasyonları gösterir.Gri olmayan, hücre kültüründeki (kırmızı) ve enfekte hastalardaki (mavi) veya her ikisindeki (mor) mutasyonları gösterir.Şekil S5, mutasyonların ACE2 afinitesini veya RBD ifadesini nasıl etkilediğine göre renklendirilen bu grafikleri göstermektedir.(C) Enfeksiyonun 145. gününde REGN-COV2 ile tedavi edilen hastalarda RBD mutasyonunun kinetiği (siyah noktalı dikey çizgi).E484A ile F486I arasındaki bağlantının sıklığı arttı ancak şeklimizde E484A kaçış mutasyonu olmadığı için diğer panellerde gösterilmedi.Ayrıca şekle bakınız.S4.(D) Hücre kültüründe ve enfekte hastalarda meydana gelen kaçış mutasyonlarına, tek bir nükleotid ile erişilebilir ve kaçış antikorlarının bağlanması, ACE2 afinitesi açısından herhangi bir büyük maliyete neden olmaz [maya görüntüleme yöntemiyle ölçüldüğü üzere (7)].Her nokta bir mutasyondur ve şekli ve rengi, virüs büyümesi sırasında bu noktaya erişilip seçilemeyeceğini gösterir.X ekseninde daha fazla sağ nokta, daha güçlü antikor bağlanma kaçışını gösterir;y eksenindeki daha yüksek noktalar daha yüksek ACE2 afinitesini gösterir.
Escape Atlas'ın insanları enfekte eden virüslerin evrimini analiz edip edemeyeceğini belirlemek için, kalıcı olarak enfekte olmuş, bağışıklığı baskılanmış ve COVID-19 Tedavisi tanısından sonraki 145. günde REGN-COV2 alan bir hastadan alınan derin sıralama verilerini inceledik (16).Geç tedavi, hastanın viral popülasyonunun, bazıları bağışıklık stresinden kaynaklanabilen genetik çeşitliliğin birikmesine izin verir, çünkü hastanın tedaviden önce zayıf bir otonötralize edici antikor tepkisi vardır (16).REGN-COV2'nin uygulanmasından sonra RBD'deki beş amino asit mutasyonunun sıklığı hızla değişti (Şekil 2C ve Şekil S4).Kaçış haritamız, bu mutasyonlardan üçünün REGN10933'ten ve birinin REGN10987'den kaçtığını gösterdi (Şekil 2B).Antikor tedavisinden sonra tüm mutasyonların sabit bölgeye aktarılmadığını belirtmekte fayda var.Tam tersine rekabetin yükselişi ve düşüşü var (Şekil 2C).Bu model, diğer virüslerin adaptif konakçılarının iç evriminde de gözlemlenmiştir (17, 18), muhtemelen genetik serbest sürüş ve viral soylar arasındaki rekabet nedeniyle.Bu güçlerin her ikisi de kalıcı enfeksiyonu olan hastalarda rol oynuyor gibi görünüyor (Şekil 2C ve Şekil S4C): E484A (diyagramımızda bir kaçış mutasyonu değil) ve F486I (regn10933'ten kaçış) tedaviden sonra serbest sürüş ve N440D ve N440D taşıyan virüs soyları. Q493K (sırasıyla REGN10987 ve REGN10933'ten kaçan) önce REGN10933 kaçış mutantı Y489H ile rekabet etti ve ardından E484A ve F486I ve Q493K taşıyan soy ile rekabet etti.
REGN-COV2 ile tedavi edilen hastalardaki dört kaçış mutasyonundan üçü, Regeneron'un virüs hücre kültürü seçiminde (Şekil 2B) tanımlanmadı; bu, tam haritanın avantajını göstermektedir.Virüs seçimi eksiktir çünkü yalnızca söz konusu hücre kültürü deneyinde rastgele seçilen mutasyonları tanımlayabilirler.Tam tersine, haritanın tamamı, tedaviyle ilgisi olmayan nedenlerden kaynaklanan mutasyonları içerebilen ancak tesadüfen antikor bağlanmasını etkileyen tüm mutasyonları açıklamaktadır.
Elbette virüslerin evrimi, işlevsel sınırlamalardan ve antikorlardan kaçma baskısından etkilenir.Hücre kültüründe seçilen mutasyonlar ve hastalar her zaman şu kriterleri karşılar: Antikor bağlanmasından kaçarlar, tek bir nükleotid değişikliği yoluyla girebilirler ve ACE2 afinitesi açısından çok az maliyete sahiptirler veya hiç maliyeti yoktur [maya Tarama ölçümü RBD kullanılarak görüntülenen önceki derin mutasyonlar yoluyla (7) )] (Şekil 2D ve Şekil S5).Bu nedenle, mutasyonların RBD'nin temel biyokimyasal fenotiplerini (ACE ve antikor bağlanması gibi) nasıl etkilediğinin tam bir haritası, virüs evrimi için olası yolları değerlendirmek için kullanılabilir.Bir uyarı, viral bağışıklıkta ve ilaç kaçışında gözlemlendiği gibi, epistatik etkileşimler nedeniyle daha uzun bir evrimsel zaman çerçevesinde mutasyonlara yönelik tolerans alanının değişebileceğidir (19-21).
Haritanın tamamı, dolaşımdaki SARS-CoV-2'deki mevcut kaçış mutasyonlarını değerlendirmemize olanak tanıyor.11 Ocak 2021 itibarıyla mevcut tüm insan kaynaklı SARS-CoV-2 dizilerini kontrol ettik ve çok sayıda RBD mutasyonunun bir veya daha fazla antikordan kaçtığını tespit ettik (Şekil 3).Bununla birlikte, sekansın >%0,1'inde mevcut olan tek kaçış mutasyonu, REGN10933 kaçış mutantı Y453F'dir [dizinin %0,3'ü;bakınız (12)], REGN10987 kaçış mutantı N439K [dizinin %1,7'si;bkz. Şekil 1C ve (22)] ve LY-CoV016 kaçış mutasyonu K417N (%0,1 sekans; ayrıca bkz. Şekil 1C).Y453F, Hollanda ve Danimarka'daki vizon çiftlikleriyle ilgili bağımsız salgınlarla ilişkilidir (23, 24);vizon dizisinin kendisinin bazen F486L (24) gibi başka kaçış mutasyonlarını içerdiğini belirtmekte fayda var.N439K, Avrupa'da oldukça popülerdir ve Avrupa'da İskoçya ve İrlanda'daki sekansın büyük bir bölümünü oluşturur (22, 25).K417N, ilk olarak Güney Afrika'da keşfedilen B.1.351 soyunda bulunmaktadır (10).Güncel endişeye neden olan bir başka mutasyon ise, B.1.351'de ve aynı zamanda Birleşik Krallık'ta orijinal olarak tanımlanan B.1.1.7 soyunda bulunan N501Y'dir (9).Haritamız, N501Y'nin REGN-COV2 antikoru üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını, ancak LY-CoV016 üzerinde yalnızca orta düzeyde bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir (Şekil 3).
11 Ocak 2021 itibarıyla, her antikor veya antikor kombinasyonu için GISAID'deki (26) 317.866 yüksek kaliteli insan kaynaklı SARS-CoV-2 sekansı arasında, her mutasyonun kaçış puanı ile sıklığı arasındaki ilişki.İşaretlenmiştir.REGN-COV2 kokteyl kaçış mutasyonu E406W, Wuhan-Hu-1 RBD dizisinde birden fazla nükleotid değişikliği gerektirir ve GISAID dizisinde gözlenmez.Düşük frekans sayımı ile E406 kalıntısının (E406Q ve E406D) diğer mutasyonları da gözlemlendi, ancak bu mutant amino asitler W. aureus'tan uzakta tek nükleotid mutasyonları değil.
Beklendiği gibi kaçış mutasyonları genellikle antikor-RBD arayüzünde meydana gelir.Ancak hangi mutasyonların kaçışa aracılık ettiğini tahmin etmek için yapı tek başına yeterli değildir.Örneğin, LY-CoV016, ACE2 bağlanma yüzeyiyle örtüşen geniş bir epitopa bağlanmak için ağır ve hafif zincirlerini kullanır, ancak kaçış süreci, ağır zincir tamamlayıcılığı belirleme bölgesindeki RBD kalıntılarındaki mutasyonları içerir (Şekil 4A ve Şekil S6, E). G).Buna karşılık, REGN10933 ve REGN10987'den kaçışlar esas olarak antikor ağır ve hafif zincirlerinin arayüzünde istiflenen RBD kalıntılarında meydana geldi (Şekil 4A ve Şekil S6, A'dan D'ye).REGN-COV2 karışımından kaçan E406W mutasyonu, her iki antikorla da temas halinde olmayan kalıntılarda meydana geldi (Şekil 4, A ve B).E406 yapısal olarak LY-CoV016'ya daha yakın olmasına rağmen (Şekil 4B ve Şekil S6H), E406W mutasyonunun antikor üzerinde çok daha küçük bir etkisi vardır (Şekil 1, B ve C), bu da spesifik uzun menzilli yapısal mekanizmanın anti-REGN olduğunu gösterir. - COV2 antikoru (Şekil S6I).Özetle, antikorlarla temas halinde olan RBD kalıntılarındaki mutasyonlar her zaman kaçışa aracılık etmez ve antikorlarla temas halinde olmayan kalıntılarda bazı önemli kaçış mutasyonları meydana gelir (Şekil 4B ve Şekil S6, D ve G).
(A) Antikorun bağladığı RBD yapısına yansıtılan kaçış diyagramı.[REGN10933 ve REGN10987: Protein Veritabanı (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB Kimliği 7C01 (13)].Antikorun ağır ve hafif zincirlerinin değişken alanları mavi karikatürlerle gösterilmiştir ve RBD yüzeyindeki renk, bu bölgedeki mutasyon aracılı kaçışın gücünü gösterir (beyaz kaçış olmadığını ve kırmızı, en güçlü olanı gösterir). antikorun veya karışımın kaçış bölgesi).İşlevsel olarak mutasyona uğramamış siteler gri renkte gösterilir.(B) Her antikor için bölgeyi doğrudan antikor teması (antikorun 4Å'si içindeki hidrojen olmayan atomlar), proksimal antikor (4 ila 8Å) veya distal antikor (> 8Å) olarak sınıflandırın.Her nokta, kaçış (kırmızı) ve kaçış olmayan (siyah) olarak bölünmüş bir alanı temsil eder.Gri kesikli çizgi, alanı kaçış veya kaçış olmayan olarak sınıflandırmak için kullanılan kritik değeri temsil eder (ayrıntılar için bkz. Malzemeler ve Yöntemler).Kırmızı ve siyah sayılar, her kategorideki kaç sitenin kaçtığını veya kaçmadığını gösterir.
Bu çalışmada, üç ana anti-SARS-CoV-2 antikorundan kaçan mutasyonların tamamen haritasını çıkardık.Bu haritalar, kaçış mutasyonlarının önceki karakterizasyonunun eksik olduğunu göstermektedir.REGN-COV2 kokteylindeki iki antikordan kaçabilen tek amino asit mutasyonları tanımlanmadı ve kokteylle tedavi edilen inatçı enfeksiyon hastalarının çoğunluğunu da tespit edemediler.mutasyon.Elbette haritamız henüz en acil soruyu yanıtlamadı: SARS-CoV-2 bu antikorlara karşı kapsamlı bir direnç geliştirecek mi?Ancak kesin olan şey, bu kadar çok kaçış mutasyonunun RBD katlanması veya reseptör afinitesi üzerinde çok az etkiye sahip olması ve dolaşımdaki virüslerde bazı düşük seviyeli mutasyonların zaten mevcut olması endişe vericidir.Sonuçta SARS-CoV-2'nin popülasyona yayıldığında hangi mutasyonları aktaracağını bekleyip gözlemlemek gerekiyor.Çalışmamız, viral genom sürveyansı ile sınıflandırılan mutasyonların etkisini anında açıklayarak "gözlemeye" yardımcı olacaktır.
Bu, Creative Commons Atıf Lisansı koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir.Makale, orijinal esere uygun şekilde atıfta bulunulması koşuluyla, herhangi bir ortamda sınırsız kullanıma, dağıtıma ve çoğaltmaya izin vermektedir.
Not: Sayfaya önerdiğiniz kişinin e-postayı görmesini istediğinizi ve spam olmadığını bilmesi için e-posta adresinizi vermenizi rica ediyoruz.Herhangi bir e-posta adresini yakalamayacağız.
Bu soru ziyaretçi olup olmadığınızı test etmek ve otomatik spam gönderimini önlemek için kullanılır.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron monoklonal antikor karışımından kaçan SARS-CoV-2 mutasyonlarının tam haritası, hastaların tedavisinde virüsün evrimini açıklamaya yardımcı oluyor.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Regeneron monoklonal antikor karışımından kaçan SARS-CoV-2 mutasyonlarının tam haritası, hastaların tedavisinde virüsün evrimini açıklamaya yardımcı oluyor.
©2021 Amerikan Bilimi İlerletme Derneği.her hakkı saklıdır.AAAS, HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef ve COUNTER.Science ISSN 1095-9203'ün ortağıdır.
Gönderim zamanı: Şubat-24-2021