COVID-19 نى داۋالاشتا ئىشلىتىلىدىغان ئانتىتېلادىن قېچىپ كەتكەن ۋىرۇس ئۆزگىرىشىنىڭ يەرلىكلەشتۈرۈلۈشى

بىر نەچچە ئانتىتېلا ئاللىقاچان COVID-19 نى داۋالاشتا ئىشلىتىلىۋاتىدۇ ياكى تەتقىق قىلىنىۋاتىدۇ.ئېغىر دەرىجىدىكى جىددىي خاراكتېرلىك نەپەس يولى ئۇنىۋېرسال كېسەللىكى تاجىسىمان ۋىرۇسى 2 (SARS-CoV-2) نىڭ يېڭى ۋارىيانتلىرىنىڭ بارلىققا كېلىشىگە ئەگىشىپ ، ئۇلارنىڭ يەنىلا ئانتىتېلا ئارقىلىق داۋالاشقا ئاسان گىرىپتار بولىدىغانلىقىنى پەرەز قىلىش كېرەك.Starr et al.ئېچىتقۇ كۈتۈپخانىسى ئىشلىتىلگەن بولۇپ ، ئۇ SARS-CoV-2 قوبۇللىغۇچنى باغلاش دائىرىسىدىكى بارلىق ئۆزگىرىشلەرنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ ، بۇ ساھىبجامال قوبۇللىغۇچ (ACE2) نىڭ باغلىنىشىنى كۈچلۈك بۇزىۋېتەلمەيدۇ ، ھەمدە بۇ ئۆزگىرىشلەرنىڭ SARS-CoV غا قارشى ئاساسلىق ئۈچ خىل تەسىرگە قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. -2 ئانتىتېلا باغلاش.بۇ رەقەملەر ئانتىتېلانىڭ باغلىنىشىدىن قېچىپ چىققان ئۆزگىرىشلەرنى ئېنىقلايدۇ ، بۇنىڭ ئىچىدە رېگېنېرون ئانتىتېلا ئارىلاشمىسىدىكى ئىككى ئانتىتېلادىن قېچىپ چىققان يەككە ئۆزگىرىشمۇ بار.يەككە ئانتىتېلادىن قېچىپ چىققان نۇرغۇن ئۆزگىرىشلەر ئىنسانلاردا تارقىلىۋاتىدۇ.
ئانتىتېلا ئېغىر دەرىجىدىكى جىددىي خاراكتېرلىك نەپەس يولى ئۇنىۋېرسال كېسەللىكى تاجىسىمان ۋىرۇسى 2 (SARS-CoV-2) نى داۋالاشتىكى يوشۇرۇن داۋالاش ئۇسۇلى ، ئەمما ۋىرۇسنىڭ خەتەردىن قۇتۇلۇش ئۈچۈن تەرەققىي قىلىدىغانلىقى ئېنىق ئەمەس.بۇ يەردە ، SARS-CoV-2 قوبۇللىغۇچ باغلاش دائىرىسى (RBD) دىكى بارلىق ئۆزگىرىشلەرنىڭ REGN-COV2 كوكتېلنىڭ ئانتىتېلا LY-CoV016 بىلەن باغلىنىشىغا قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنى خەرىتە قىلىمىز.بۇ مۇكەممەل خەرىتەلەردە ئوخشىمىغان قۇرۇلما ئېپتوپلىرىنى نىشان قىلغان REGN10933 ۋە REGN10987 دىن ئىبارەت ئىككى ئانتىتېلادىن تەركىب تاپقان REGN-COV2 ئارىلاشمىسىدىن پۈتۈنلەي ئۆزىنى قاچۇرغان ئامىنو كىسلاتانىڭ ئۆزگىرىشى ئاشكارىلاندى.بۇ رەقەملەر يەنە REGN-COV2 بىلەن داۋالىنىۋاتقان ۋە ۋىرۇس ۋىرۇسىدىن قېچىشنى تاللاش جەريانىدا ئۈزلۈكسىز يۇقۇملانغان بىمارلاردا تاللانغان ۋىرۇسنىڭ ئۆزگىرىشىنى پەرقلەندۈرىدۇ.ئاخىرىدا ، بۇ رەقەملەر SARS-CoV-2 نىڭ ئايلىنىشىدا يەككە ئانتىتېلادىن قېچىپ چىققان ئۆزگىرىشلەرنىڭ ئاللىبۇرۇن بارلىقىنى ئاشكارىلىدى.بۇ مۇكەممەل قېچىش خەرىتىلىرى ۋىرۇسنى كۆزىتىش جەريانىدا كۆرۈلگەن ئۆزگىرىشنىڭ ئاقىۋىتىنى چۈشەندۈرۈپ بېرەلەيدۇ.
ئېغىر دەرىجىدىكى جىددىي خاراكتېرلىك نەپەس يولى ئۇنىۋېرسال كېسەللىكى تاجىسىمان ۋىرۇسى 2 (SARS-CoV-2) نى داۋالاش ئۈچۈن ئانتىتېلا تەتقىق قىلىنىۋاتىدۇ.باشقا بىر قىسىم ۋىرۇسلارغا قارشى ئانتىتېلا يۇقۇملانغان بىمارلارنى داۋالاش جەريانىدا تاللانغان ۋىرۇسنىڭ ئۆزگىرىشى (2 ، 3) ياكى ۋىرۇسنىڭ ئۆزگىرىشى پۈتۈن دۇنيا مىقياسىدا تارقىلىپ ، پۈتكۈل ۋىرۇس توپىغا قارشى تۇرۇش رولىنى ئوينايدۇ.شۇڭلاشقا ، قايسى SARS-CoV-2 ئۆزگىرىشىنىڭ ئاساسلىق ئانتىتېلادىن قېچىپ قۇتۇلالايدىغانلىقىنى ئېنىقلاش ۋىرۇسنى كۆزىتىش جەريانىدا كۆزىتىلگەن ئۆزگىرىشنىڭ ئانتىتېلا بىلەن داۋالاشنىڭ ئۈنۈمىگە قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنى باھالاشتا ئىنتايىن مۇھىم.
كۆپىنچە ئالدىنقى قاتاردا تۇرىدىغان SARS-CoV-2 ئانتىتېلاسى ۋىرۇس قوبۇل قىلغۇچىنى باغلاش دائىرىسى (RBD) نى نىشان قىلىدۇ ، ئۇ ئانگېئوتىنسىننى ئايلاندۇرۇش فېرمېنتى 2 (ACE2) قوبۇللىغۇچ (5 ، 6) بىلەن باغلىنىشنى ۋاسىتە قىلىدۇ.يېقىندا ، بىز چوڭقۇر ئۆزگىرىشچان سىكانېرلاش ئۇسۇلىنى تەتقىق قىلىپ چىقتۇق ، RBD نىڭ بارلىق ئۆزگىرىشى ۋىرۇسقا قارشى ئانتىتېلانىڭ ئىقتىدارى ۋە تونۇشىغا قانداق تەسىر كۆرسىتىدۇ؟ (7 ، 8).بۇ ئۇسۇل RBD ئۆزگىرىشچان كۇتۇپخانا قۇرۇش ، ئۇلارنى ئېچىتقۇ يۈزىدە ئىپادىلەش ۋە فتور فېرمېنسىيىسى ئارقىلىق ئاكتىپلانغان ھۈجەيرىلەرنى رەتلەش ۋە چوڭقۇر تەرتىپلەش ئارقىلىق ھەر بىر ئۆزگىرىشنىڭ RBD قاتلىنىشى ، ACE2 يېقىنلىقى (ماۋزۇ قاتارىدا ئۆلچەنگەن) ۋە ئانتىتېلا باغلاش قاتارلىقلارنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ. (S1A رەسىم).بۇ تەتقىقاتتا ، بىز (7) دە تەسۋىرلەنگەن تەكرارلانغان ئۆزگىرىشچان كۇتۇپخانىنى قوللاندۇق ، ئۇ تاياقچە RBD ۋارىيانتىدىن تەركىب تاپقان ، 3819 خىل ئامىنو كىسلاتا ئۆزگىرىشىنىڭ 3804 نى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ.كۇتۇپخانىمىز دەسلەپكى ئايرىۋېتىلگەن ۋۇخەن-خۇ -1 نىڭ RBD گېن ئارقا كۆرۈنۈشىدىن تەييارلانغان.گەرچە بىر قانچە ئۆزگىرىشچان چاستوتا كۆپىيىۋاتقان بولسىمۇ ، ئۇلار يەنىلا ئەڭ كۆپ ئۇچرايدىغان RBD تەرتىپىگە ۋەكىللىك قىلىدۇ (9 ، 10).بىز 2034 خىل ئۆزگىرىشنىڭ ئىككىسىنى سىزىپ چىقتۇق ، بۇ RBD قاتلىنىش ۋە ACE باغلاش (7) نى قانداق قىلىپ REGN-COV2 كوكتېل (REGN10933 ۋە REGN10987) (11 ، 12) ۋە ئېلى لىلىينىڭ LY-CoV016 نىڭ قايتا ھاسىل قىلىش شەكلىنى قانداق ئۆتكۈزىدۇ. ئانتىتېلا ئانتىتېلانى باغلاش ئۇسۇلىغا تەسىر كۆرسىتىدۇ (CB6 ياكى JS016 دەپمۇ ئاتىلىدۇ) (13) (S1B رەسىم).REGN-COV2 يېقىندا COVID-19 (14) ئۈچۈن جىددىي ئىشلىتىش ئىجازەتنامىسىگە ئېرىشتى ، LY-CoV016 ھازىر 3-باسقۇچلۇق كلىنىكىلىق سىناقنى باشتىن كەچۈرۈۋاتىدۇ (15).
[Glu406 → Trp (E406W)] ئىككى ئانتىتېلانىڭ ئارىلاشمىسىدىن كۈچلۈك قۇتۇلدى (1A رەسىم).LY-CoV016 نىڭ قېچىش خەرىتىسى يەنە RBD دىكى ئوخشىمىغان بېكەتلەردە نۇرغۇن قېچىش ئۆزگىرىشىنى ئاشكارىلىدى (1B رەسىم).گەرچە بەزى قېچىش ئۆزگىرىشى RBD نىڭ ACE2 بىلەن باغلىنىش ياكى مۇۋاپىق قاتلانغان شەكىلدە ئىپادىلەش ئىقتىدارىغا تەسىر يەتكۈزسىمۇ ، ئىلگىرىكى ئېچىتقۇدا كۆرسىتىلگەن RBD ئارقىلىق چوڭقۇر ئۆزگىرىشنى سىكانىرلاشنىڭ ئۆلچىمىگە ئاساسلانغاندا ، نۇرغۇن ئىقتىدارلارنىڭ ئۆزگىرىشى بۇ ئىقتىدار خۇسۇسىيىتىگە ئازراق تەسىر كۆرسىتىدۇ. ) (1-رەسىم ، A ۋە B رەسىملەر ACE2 نىڭ يېقىنلىقىنى يوقىتىدۇ ، S2 رەسىم بولسا RBD ئىپادىسىنىڭ تۆۋەنلىشىنى كۆرسىتىدۇ.
(A) REGN-COV2 دىكى ئانتىتېلانى سىزىش.سول تەرەپتىكى سىزىق گرافىكىدا RBD دىكى ھەر بىر بېكەتتىكى قېچىش (ھەر بىر بېكەتتىكى بارلىق ئۆزگىرىشلەرنىڭ يىغىندىسى) كۆرسىتىلدى.ئوڭ تەرەپتىكى بەلگە رەسىمى كۈچلۈك قېچىش ئورنىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ (بىنەپشە ئاستى سىزىق).ھەر بىر ھەرپنىڭ ئېگىزلىكى ئامىنو كىسلاتاسىنىڭ ئۆزگىرىشى ئارقىلىق مۇرەسسە قىلىنغان قېچىشنىڭ كۈچلۈكلۈكىگە ماس كېلىدۇ ، ھەر بىر ئۆزگىرىشنىڭ 1 دىن «قېچىش نومۇرى» پۈتۈنلەي قېچىشقا ماس كېلىدۇ.Y ئوقنىڭ ئۆلچىمى ھەر بىر قۇرغا ئوخشىمايدۇ ، شۇڭا ، مەسىلەن ، E406W بارلىق REGN ئانتىتېلاسىدىن قېچىپ قۇتۇلدى ، ئەمما ئۇ كوكتېللارغا نىسبەتەن ئەڭ روشەن ، چۈنكى ئۇ ئانتىتېلانىڭ باشقا قېچىش ئورۇنلىرى تەرىپىدىن بېسىۋېلىندى.چوڭايتىشقا بولىدىغان نۇسخىغا نىسبەتەن ، S2 ، A ۋە B ، خەرىتە رەڭنى ئۆزگەرتىش ئۈچۈن ئىشلىتىلىدىغان RBD نىڭ ئىپادىسىگە تەسىر كۆرسىتىدۇ.S2, C ۋە D ACE2 نىڭ يېقىنلىقى ۋە RBD ئىپادىلىنىشىگە تەسىر كۆرسىتىش ئۈچۈن تارقىلىدۇ.(B) (A) دە كۆرسىتىلگەندەك ، LY-CoV016 نى سىزىڭ.(3) تاياقچە شەكىللىك يالغان ۋىرۇس زەررىچىسى ئىشلىتىپ ، نېيتراللاشتۇرۇشتىكى مۇھىم ئۆزگىرىشلەرنى تەكشۈرۈڭ.بىز ئوبوروتتىكى SARS-CoV-2 ئايرىغۇچتا (N439K غا ئوخشاش) تېخىمۇ چوڭ تەسىر پەيدا قىلىدىغان ياكى يۇقىرى چاستوتىدا مەۋجۇت بولىدىغان ئۆزگىرىشلەرنى دەلىللەشنى تاللىدۇق.ھەر بىر نۇقتا D614G بولغان ئۆزگەرتىلمىگەن ياۋا تىپتىكى (WT) چوققىسىغا سېلىشتۇرغاندا ، ئۆزگىرىشنىڭ ئوتتۇراھال تورمۇزلىنىش قويۇقلۇقى (IC50) نىڭ قاتلانغانلىقىنى كۆرسىتىدۇ.كۆك رەڭلىك سىزىق 1 WT غا ئوخشاش نېيتراللاشتۇرۇش ئۈنۈمىگە ۋەكىللىك قىلىدۇ ، قىممىتى> 1 بولسا نېيتراللاشتۇرۇش قارشىلىقىغا ۋەكىللىك قىلىدۇ.چېكىتنىڭ رەڭگى خەرىتىدىن قېچىشنى خالايدىغان ياكى خالىمايدىغانلىقىڭىزنى كۆرسىتىدۇ.چېكىتلەر IC50 ئىشلىتىلگەن سۇيۇقلۇق يۈرۈشلۈكلىرىنىڭ سىرتىدا بولغاچقا ، كۆپ خىل ئۆزگىرىشنىڭ تەكشۈرۈلگەنلىكىنى (يۇقىرى ياكى تۆۋەن چەك) كۆرسىتىپ بېرىدۇ.كۆپىنچە ئۆزگىرىشچان ماددىلار كۆپەيتىلگەن ھالەتتە سىناق قىلىنىدۇ ، شۇڭا ئىككى نۇقتا بار.2-رەسىمدە تولۇق نېيتراللاشتۇرۇش ئەگرى سىزىقى كۆرسىتىلدى.ئامىنو كىسلاتا قالدۇقىنىڭ بىر ھەرىپلىك قىسقارتىلمىسى تۆۋەندىكىچە: A ، ئالا;C, Cysteine;D, Asp;E, Glu;F, Phe;G, Gly;H, his;I, Ile;K, lysine;L, Liu;Metropolis N, Assen;P, Pro;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, tryptophan;and Y, Tyr.
ئاچقۇچلۇق ئۆزگىرىشنىڭ ئانتىگېنغا قارشى ئۈنۈمىنى دەلىللەش ئۈچۈن ، بىز ساراسىمىگە چۈشۈرۈلگەن يالغان ۋىرۇس زەررىچىسىدىن پايدىلىنىپ نېيتراللاشتۇرۇش تەكشۈرۈشى ئېلىپ بېرىپ ، ئانتىتېلا باغلاشتىن قېچىش خەرىتىسى بىلەن نېيتراللاشتۇرۇش ئۇسۇلى ئوتتۇرىسىدا بىردەكلىك بارلىقىنى بايقىدۇق (1C رەسىم ۋە S3 رەسىم).REGN-COV2 ئانتىتېلا خەرىتىسىدىن كۈتكىنىمىزدەك ، 486-ئورۇندىكى ئۆزگىرىش پەقەت REGN10933 تەرىپىدىن نېيتراللاشتۇرۇلغان ، 439 ۋە 444-ئورۇنلاردىكى ئۆزگىرىش پەقەت REGN10987 تەرىپىدىن نېيتراللاشتۇرۇلغان ، شۇڭا بۇ ئۆزگىرىشلەر قېچىپ قۇتۇلالمايدۇ.ئەمما E406W ئىككى REGN-COV2 ئانتىتېلاسىدىن قۇتۇلغان ، شۇڭا ئۇمۇ كۈچلۈك ئارىلاشما ماددىدىن قۇتۇلغان.قۇرۇلما ئانالىزى ۋە ۋىرۇستىن قېچىشنى تاللاش ئارقىلىق ، رېگېنېروننىڭ قارىشىچە ، ھېچقانداق ئامىنو كىسلاتانىڭ ئۆزگىرىشى كوكتېلدىكى ئىككى ئانتىتېلادىن قېچىپ قۇتۇلالمايدۇ (11 ، 12) ، ئەمما بىزنىڭ مۇكەممەل خەرىتىمىز E406W نى كوكتېلدىن قېچىشنىڭ ئۆزگىرىشى دەپ ئېنىقلايدۇ.E406W بىر قەدەر كونكرېت ئۇسۇلدا REGN-COV2 ئانتىتېلاسىغا تەسىر كۆرسىتىدۇ ، ھەمدە RBD نىڭ ئىقتىدارىغا ئېغىر دەخلى قىلمايدۇ ، چۈنكى ئۇ پەقەت LY-CoV016 (1C رەسىم) نىڭ نېيتراللاشتۇرۇش ئۈنۈمىنى ۋە يۇمىلاق شەكىللىك يالغان ۋىرۇس زەررىچىلىرىنىڭ دەرىجىسىنى تۆۋەنلىتىدۇ. S3F).
بىزنىڭ قېچىش خەرىتىمىزنىڭ ئانتىتېلا تاللاشتىكى ۋىرۇسلارنىڭ تەدرىجىي تەرەققىياتىغا ماس كېلىدىغان-كەلمەيدىغانلىقىنى تەتقىق قىلىش ئۈچۈن ، بىز ئالدى بىلەن رېگېنېرون ۋىرۇسىدىن قېچىش تاللاش تەجرىبىسىنىڭ سانلىق مەلۇماتلىرىنى تەكشۈردۇق ، بۇ سىناقتا ھەر قانداق REGN10933 قان تومۇرنىڭ ئالدىدا ھۈجەيرە مەدەنىيىتىدە ئىپادىلەش تاياقچىسى ئۆسكەن. stomatitis ۋىرۇسى (VSV) ، REGN10987 ياكى REGN-COV2 كوكتېل (12).بۇ ئەسەردە REGN10933 دىن بەش قېچىش ئۆزگىرىشى ، REGN10987 دىن ئىككى قېچىش ئۆزگىرىشى ، كوكتېلدىن ئۆزگىرىش بولمىغانلىقى ئېنىقلاندى (2A رەسىم).يەتتە ھۈجەيرە مەدەنىيىتى تەرىپىدىن تاللانغان ئۆزگىرىشلەر بىزنىڭ قېچىش خەرىتىمىزدە گەۋدىلەندۈرۈلگەن بولۇپ ، ۋۇخەن-خۇ -1 RBD تەرتىپىدىكى ياۋا تىپتىكى كودلارنىڭ يەككە يادرو ئۆزگىرىشىمۇ ئېرىشكىلى بولىدۇ (2B رەسىم) ، بۇ Concordance دىن قېچىشنىڭ پەرقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. ھۈجەيرە مەدەنىيىتىدىكى ئانتىتېلا بېسىمى ئاستىدا گرافىك ۋە ۋىرۇسنىڭ ئۆزگىرىشى.دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى شۇكى ، E406W نى يەككە يادرونىڭ ئۆزگىرىشى بىلەن زىيارەت قىلغىلى بولمايدۇ ، بۇ بەلكىم RBD قاتلاش ۋە ACE2 يېقىنلىقىغا نىسبەتەن كەڭ قورساقلىق بولسىمۇ ، رېگېنېرون كوكتېل تالقىنىنىڭ نېمىشقا ئۇنى پەرقلەندۈرەلمەيدىغانلىقىنى چۈشەندۈرۈپ بېرەلەيدۇ.
(A) ئانتىتېلانىڭ ئالدىدا ، رېگېنېرون ۋەھىمە ساختا VSV ئارقىلىق ھۈجەيرە مەدەنىيىتىدىكى ۋىرۇسنىڭ ئۆزگىرىشىنى تاللايدۇ (12).(B) قېچىش دىئاگراممىسى ، 1A رەسىمدە كۆرسىتىلگەندەك ، ئەمما پەقەت ۋۇخەن-خۇ -1 تەرتىپىدە يەككە يادرونىڭ ئۆزگىرىشى ئارقىلىق ئېرىشكىلى بولىدىغان ئۆزگىرىشنى كۆرسىتىدۇ.كۈلرەڭ بولمىغان ھۈجەيرە مەدەنىيىتى (قىزىل) ۋە يۇقۇملانغان بىمارلار (كۆك) ياكى ھەر ئىككىسى (بىنەپشە) نىڭ ئۆزگىرىشىنى كۆرسىتىدۇ.S5 رەسىمدە بۇ گرافىكلار كۆرسىتىلدى ، بۇ ئۆزگىرىشلەر ACE2 نىڭ يېقىنلىقى ياكى RBD ئىپادىسىگە قانداق تەسىر كۆرسىتىدۇ.(C) يۇقۇملىنىشنىڭ 145-كۈنى (قارا چېكىتلىك تىك سىزىق) REGN-COV2 بىلەن داۋالانغان بىمارلاردىكى RBD ئۆزگىرىشىنىڭ ھەرىكەتلىرى.E484A بىلەن F486I ئوتتۇرىسىدىكى ئۇلىنىش چاستوتىسى كۆپەيدى ، ئەمما E484A بىزنىڭ رەسىمىمىزدە قېچىش ئۆزگىرىشى بولمىغاچقا ، باشقا تاختايلاردا كۆرسىتىلمىدى.رەسىمگە قاراڭ.S4.(4) ھۈجەيرە مەدەنىيىتىدە ۋە يۇقۇملانغان بىمارلاردا يۈز بەرگەن قېچىش ئۆزگىرىشى يەككە يادرو ئارقىلىق ئېرىشەلەيدۇ ، قېچىش ئانتىتېلاسىنىڭ باغلىنىشى ACE2 يېقىنلىقىغا ھېچقانداق چوڭ چىقىم ئېلىپ كەلمەيدۇ [ئېچىتقۇ كۆرسىتىش ئۇسۇلى بىلەن ئۆلچىنىدۇ).ھەر بىر نۇقتا ئۆزگىرىش بولۇپ ، ئۇنىڭ شەكلى ۋە رەڭگى ۋىرۇسنىڭ ئۆسۈپ يېتىلىش جەريانىدا زىيارەت قىلغىلى ۋە تاللىغىلى بولىدىغانلىقىنى كۆرسىتىدۇ.X ئوقىدىكى ئوڭ تەرەپتىكى نۇقتىلار ئانتىتېلانىڭ باغلىنىشىدىن قېچىشنى كۆرسىتىدۇ.y ئوقىدىكى يۇقىرى نۇقتىلار تېخىمۇ يۇقىرى ACE2 يېقىنلىقىنى كۆرسىتىدۇ.
قېچىش ئەتلەسنىڭ ۋىرۇسنىڭ ئىنسانلارغا يۇقۇملىنىشىنى ئانالىز قىلالايدىغان ياكى قىلالمايدىغانلىقىنى ئېنىقلاش ئۈچۈن ، بىز COVID-19 داۋالاشقا دىئاگنوز قويۇلغاندىن كېيىن 145-كۈنى REGN-COV2 نى قوبۇل قىلغان ئۈزلۈكسىز يۇقۇملانغان ئىممۇنىتېت كۈچى ئاجىز بىمارنىڭ چوڭقۇر تەرتىپلىك سانلىق مەلۇماتلىرىنى تەكشۈردۇق.كېچىكىپ داۋالاش بىمارنىڭ ۋىرۇسلۇق توپىنىڭ ئىرسىيەتنىڭ كۆپ خىللىقىنى توپلىشىغا يول قويىدۇ ، بۇلارنىڭ بەزىلىرى ئىممۇنىتېت بېسىمىنىڭ تۈرتكىسىدە بولۇشى مۇمكىن ، چۈنكى بىمار داۋالاشتىن ئىلگىرى ئانتىتېلاغا قارشى تۇرۇش ئىقتىدارى ئاجىز بولىدۇ (16).REGN-COV2 نى باشقۇرغاندىن كېيىن ، RBD دىكى بەش خىل ئامىنو كىسلاتاسىنىڭ ئۆزگىرىش چاستوتىسى تېز ئۆزگەردى (2C رەسىم ۋە S4 رەسىم).بىزنىڭ قېچىش خەرىتىمىزدە بۇ ئۆزگىرىشلەرنىڭ ئۈچىنىڭ REGN10933 دىن ، بىرى REGN10987 دىن قېچىپ كەتكەنلىكى كۆرسىتىلدى (2B رەسىم).دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى شۇكى ، ئانتىتېلا داۋالاشتىن كېيىن ، بارلىق ئۆزگىرىشلەر مۇقىم ئورۇنغا يۆتكەلمىگەن.ئەكسىچە ، رىقابەتنىڭ كۈچىيىشى ۋە تۆۋەنلىشى بار (2C رەسىم).بۇ ئەندىزە باشقا ۋىرۇسلارنىڭ ماسلىشىشچان ساھىبجاماللىرىنىڭ ئىچكى ئۆزگىرىشىدە كۆرۈلگەن (17 ، 18) ، بۇ بەلكىم ئىرسىيەت ئەركىن مىنىش ۋە ۋىرۇسلار ئوتتۇرىسىدىكى رىقابەت سەۋەبىدىن بولۇشى مۇمكىن.بۇ ئىككى خىل كۈچ ئۈزلۈكسىز يۇقۇملانغان بىمارلاردا (2C رەسىم ۋە S4C رەسىم): E484A (دىئاگراممىمىزدا قېچىش ئۆزگىرىشى ئەمەس) ۋە F486I (قېچىش REGN10933) داۋالاشتىن كېيىن ھەقسىز ھەيدەش ۋە N440D ۋە ۋىرۇسنى ئۆز ئىچىگە ئالغان بىمارلاردا رول ئوينايدىغاندەك قىلىدۇ. Q493K (ئايرىم-ئايرىم ھالدا REGN10987 ۋە REGN10933 دىن قېچىش) ئالدى بىلەن REGN10933 قېچىش ئۆزگەرتكۈچى Y489H بىلەن رىقابەتلەشتى ، ئاندىن E484A ۋە F486I ۋە Q493K توشۇغان نەسەب بىلەن رىقابەتلەشتى.
REGN-COV2 بىلەن داۋالانغان بىمارلاردىكى تۆت قېچىش ئۆزگىرىشىنىڭ ئۈچى رېگېنېروننىڭ ۋىرۇس ھۈجەيرىسى مەدەنىيىتىنى تاللاشتا ئېنىقلانمىدى (2B رەسىم) ، بۇ مۇكەممەل خەرىتىنىڭ ئەۋزەللىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.ۋىرۇس تاللاش تولۇق ئەمەس ، چۈنكى ئۇلار پەقەت شۇ ئالاھىدە ھۈجەيرە مەدەنىيەت تەجرىبىسىدە ئىختىيارى تاللانغان ئۆزگىرىشلەرنى پەرقلەندۈرەلەيدۇ.ئەكسىچە ، مۇكەممەل خەرىتە بارلىق ئۆزگىرىشلەرنى ئىزاھلايدۇ ، بۇ بەلكىم داۋالاشقا مۇناسىۋەتسىز سەۋەبلەر تۈپەيلىدىن كېلىپ چىققان ئۆزگىرىشلەرنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ ، ئەمما ئېھتىياتسىزلىقتىن ئانتىتېلانىڭ باغلىنىشىغا تەسىر كۆرسىتىدۇ.
ئەلۋەتتە ، ۋىرۇسلارنىڭ تەرەققىي قىلىشى ئىقتىدار چەكلىمىسى ۋە ئانتىتېلادىن قېچىش بېسىمىنىڭ تەسىرىگە ئۇچرايدۇ.ھۈجەيرە مەدەنىيىتىدە تاللانغان ئۆزگىرىشلەر ۋە بىمارلار ھەمىشە تۆۋەندىكى ئۆلچەملەرگە ماس كېلىدۇ: ئۇلار ئانتىتېلانىڭ باغلىنىشىدىن قۇتۇلۇپ ، يەككە يادرونىڭ ئۆزگىرىشى ئارقىلىق كىرەلەيدۇ ، ھەمدە ACE2 نىڭ يېقىنلىقىغا ئازراق ياكى ھېچقانداق خىراجەت يوق [ئېچىتقۇ سىكاننېرلاش ئۆلچەش RBD ئارقىلىق كۆرسىتىلگەن ئىلگىرىكى چوڭقۇر ئۆزگىرىشلەر ئارقىلىق) )] (2D رەسىم ۋە S5 رەسىم).شۇڭلاشقا ، ئۆزگىرىشنىڭ RBD نىڭ مۇھىم بىئو-خىمىيىلىك فېنوتىپلىرىغا قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنىڭ تولۇق خەرىتىسىنى (ACE ۋە ئانتىتېلا باغلاش دېگەندەك) ۋىرۇسنىڭ تەدرىجىي تەرەققىي قىلىش يولىنى باھالاشقا ئىشلىتىشكە بولىدۇ.بىر ئۆڭكۈر شۇكى ، ۋىرۇسنىڭ ئىممۇنىتېت كۈچى ۋە زەھەرلىك چېكىملىكتىن قېچىشتا كۆرۈلگەن ئۇزۇنراق تەدرىجى تەرەققىيات دەۋرىدە ، ئېپىستىكىلىق ئۆز-ئارا تەسىر سەۋەبىدىن ، ئۆزگىرىشكە بەرداشلىق بېرىش بوشلۇقى ئۆزگىرىشى مۇمكىن (19-21).
مۇكەممەل خەرىتە ئايلىنىۋاتقان SARS-CoV-2 دىكى مەۋجۇت قېچىش ئۆزگىرىشىنى باھالايمىز.بىز 2021-يىلى 11-يانۋارغىچە بارلىق ئىنسانلار ھاسىل قىلغان SARS-CoV-2 تەرتىپىنى تەكشۈردۇق ۋە كۆپ ساندىكى RBD ئۆزگىرىشىنىڭ بىر ياكى بىر نەچچە ئانتىتېلادىن قۇتۇلغانلىقىنى بايقىدۇق (3-رەسىم).قانداقلا بولمىسۇن ، تەرتىپنىڭ% 0.1 ئىچىدە ساقلانغان بىردىنبىر قېچىش ئۆزگىرىشى REGN10933 قېچىش ئۆزگىرىشى Y453F [تەرتىپنىڭ% 0.3;قاراڭ (12)] ، REGN10987 قېچىش ئۆزگىرىشچان N439K [تەرتىپنىڭ% 1.7;رەسىم 1C ۋە (22) گە قاراڭ ، LY-CoV016 قېچىش ئۆزگىرىشى K417N (% 0.1 تەرتىپ ؛ 1C رەسىمگە قاراڭ).Y453F گوللاندىيە ۋە دانىيەدىكى مىنا دېھقانچىلىق مەيدانلىرىغا مۇناسىۋەتلىك مۇستەقىل يۇقۇملىنىش بىلەن مۇناسىۋەتلىك (23 ، 24).دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى شۇكى ، مىنا تەرتىپىنىڭ ئۆزىدە بەزىدە باشقا قېچىش ئۆزگىرىشلىرى بار ، مەسىلەن F486L (24).N439K ياۋروپادا ناھايىتى ئالقىشقا ئېرىشكەن بولۇپ ، ياۋروپادىكى شوتلاندىيە ۋە ئېرلاندىيەدىن كەلگەن تەرتىپنىڭ زور بىر قىسمىنى تەشكىل قىلىدۇ (22 ، 25).K417N تۇنجى قېتىم جەنۇبىي ئافرىقىدا بايقالغان B.1.351 نەسەبىدە مەۋجۇت (10).نۆۋەتتىكى كۆڭۈل بۆلىدىغان يەنە بىر ئۆزگىرىش N501Y بولۇپ ، B.1.351 دە بار ، شۇنداقلا ئەنگىلىيەدە ئېنىقلانغان B.1.1.7 نەسەبىدە (9).خەرىتىمىزدە كۆرسىتىلىشىچە ، N501Y نىڭ REGN-COV2 ئانتىتېلاسىغا ھېچقانداق تەسىرى يوق ، ئەمما پەقەت LY-CoV016 غا ئوتتۇراھال تەسىر كۆرسىتىدۇ (3-رەسىم).
ھەر بىر ئانتىتېلا ياكى ئانتىتېلانىڭ بىرىكىشى ئۈچۈن ، 2021-يىلى 1-ئاينىڭ 11-كۈنىگىچە ، GISAID (26) دىكى 317 مىڭ 866 يۇقىرى سۈپەتلىك ئىنسانلار ھاسىل قىلغان SARS-CoV-2 تەرتىپى ئىچىدە ، ھەر بىر ئۆزگىرىشنىڭ قېچىش نومۇرى بىلەن ئۇنىڭ چاستوتىسى ئوتتۇرىسىدىكى مۇناسىۋەت.ئۇ بەلگە قويۇلغان.REGN-COV2 كوكتېلدىن قېچىشنىڭ ئۆزگىرىشى E406W ۋۇخەن-خۇ -1 RBD تەرتىپىدە كۆپ خىل يادرونىڭ ئۆزگىرىشىنى تەلەپ قىلىدۇ ، GISAID تەرتىپىدە كۆرۈلمەيدۇ.قالدۇق E406 (E406Q ۋە E406D) نىڭ باشقا ئۆزگىرىشلىرى تۆۋەن چاستوتىلىق ھېسابلاش بىلەن كۆزىتىلگەن ، ئەمما بۇ ئۆزگىرىشچان ئامىنو كىسلاتاسى W. دىن يىراق بولغان يەككە يادرونىڭ ئۆزگىرىشى ئەمەس.
ئويلىغىنىدەك ، قېچىش ئۆزگىرىشى ئادەتتە ئانتىتېلا- RBD كۆرۈنمە يۈزىدە كۆرۈلىدۇ.قانداقلا بولمىسۇن ، قايسى قۇرۇلمىنىڭ ئۆزگىرىشىنى مۇرەسسە قىلىشنى ئالدىن پەرەز قىلىشلا كۇپايە قىلمايدۇ.مەسىلەن ، LY-CoV016 ئۆزىنىڭ ئېغىر ۋە يېنىك زەنجىرىنى ئىشلىتىپ ACE2 باغلىنىش يۈزىنى قاپلىغان كەڭ ئېپتوپقا باغلايدۇ ، ئەمما قېچىش جەريانى ئېغىر زەنجىر تولۇقلاش رايونىدىكى RBD قالدۇقلىرىدىكى ئۆزگىرىشنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ (4A رەسىم ۋە S6 ، E دىن رەسىمگىچە) G).بۇنىڭغا سېلىشتۇرغاندا ، REGN10933 ۋە REGN10987 دىن قېچىش ئاساسلىقى ئانتىتېلا ئېغىر ۋە يېنىك زەنجىرنىڭ كۆرۈنمە يۈزىگە تىزىپ قويۇلغان RBD قالدۇقلىرىدا پەيدا بولدى (4A رەسىم ۋە S6 ، A دىن D).REGN-COV2 ئارىلاشمىسىدىن قۇتۇلغان E406W نىڭ ئۆزگىرىشى ئانتىتېلا بىلەن ئالاقىلاشمىغان قالدۇقلاردا يۈز بەردى (4-رەسىم ، A ۋە B).گەرچە E406 قۇرۇلما جەھەتتىن LY-CoV016 (4B رەسىم ۋە S6H رەسىم) گە يېقىنراق بولسىمۇ ، ئەمما E406W نىڭ ئۆزگىرىشى ئانتىتېلاغا تېخىمۇ كىچىك تەسىر كۆرسىتىدۇ (1 ، B ۋە C رەسىم) ، بۇ كونكرېت ئۇزۇن مۇساپىلىك قۇرۇلما مېخانىزىمىنىڭ REGN غا قارشى ئىكەنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. - COV2 ئانتىتېلاسى (S6I رەسىم).خۇلاسىلەپ ئېيتقاندا ، ئانتىتېلا بىلەن ئۇچراشقان RBD قالدۇقلىرىدىكى ئۆزگىرىش ھەمىشە قېچىشنى مۇرەسسە قىلمايدۇ ، بەزى كۆرۈنەرلىك قېچىش ئۆزگىرىشلىرى ئانتىتېلا بىلەن ئۇچراشمىغان قالدۇقلاردا پەيدا بولىدۇ (4B رەسىم ۋە S6 ، D ۋە G رەسىم).
(1) ئانتىتېلا بىلەن باغلانغان RBD قۇرۇلمىسىدا مۆلچەرلەنگەن قېچىش دىئاگراممىسى.[REGN10933 ۋە REGN10987: ئاقسىل سانلىق مەلۇمات ئامبىرى (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].ئانتىتېلانىڭ ئېغىر ۋە يېنىك زەنجىرىنىڭ ئۆزگىرىشچان دائىرىسى كۆك كارتون شەكلىدە كۆرسىتىلىدۇ ، RBD يۈزىدىكى رەڭ بۇ بېكەتتىكى ئۆزگىرىش ئارقىلىق مۇرەسسە قىلىنغان قېچىشنىڭ كۈچلۈكلىكىنى كۆرسىتىدۇ (ئاق رەڭ قېچىشنى كۆرسەتمەيدۇ ، قىزىل بولسا ئەڭ كۈچلۈكنى كۆرسىتىدۇ ئانتىتېلا ياكى ئارىلاشمىلارنىڭ قېچىش ئورنى).ئىقتىدارى ئۆزگەرتىلمىگەن تور بېكەتلەر كۈلرەڭ.(B) ھەر بىر ئانتىتېلاغا نىسبەتەن ، تور بېكەتنى ئانتىتېلانىڭ بىۋاسىتە ئۇچرىشىشى (ئانتىتېلانىڭ 4Å ئىچىدىكى ھىدروگېنسىز ئاتوم) ، يېقىن ئانتىتېلا (4 دىن 8 Å) ياكى يىراق ئانتىتېلا (> 8Å) دەپ تۈرگە ئايرىڭ.ھەر بىر نۇقتا قېچىش (قىزىل) ياكى قېچىپ كەتمەس (قارا) دەپ ئىككى بېكەتكە ۋەكىللىك قىلىدۇ.كۈلرەڭ سىزىق سىزىلغان تور بېكەتنى قېچىش ياكى قېچىش دەپ تۈرگە ئايرىشتا ئىشلىتىلىدىغان ھالقىلىق قىممەتكە ۋەكىللىك قىلىدۇ (تەپسىلاتلارنى ماتېرىيال ۋە ئۇسۇلغا قاراڭ).قىزىل ۋە قارا رەقەملەر ھەر بىر تۈردىكى قانچە تور بېكەتنىڭ قېچىپ كەتكەن ياكى ساقلانمىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.
بۇ تەتقىقاتتا ، بىز SARS-CoV-2 دىن ئىبارەت ئۈچ چوڭ ئانتىتېلادىن ئۆزىنى قاچۇرىدىغان ئۆزگىرىشلەرنى پۈتۈنلەي سىزىپ چىقتۇق.بۇ خەرىتەلەر قېچىشنىڭ ئۆزگىرىشىنىڭ ئىلگىرىكى ئالاھىدىلىكى تولۇق ئەمەسلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.REGN-COV2 كوكتېلدىكى ئىككى ئانتىتېلادىن قېچىپ قۇتۇلالايدىغان يەككە ئامىنو كىسلاتانىڭ ئۆزگىرىشى ئېنىقلانمىدى ، شۇنداقلا كوكتېل بىلەن داۋالانغان ئىزچىل يۇقۇملانغۇچىلارنىڭ كۆپىنچىسىنىمۇ ئېنىقلىمىدى.mutation.ئەلۋەتتە ، خەرىتىمىز ئەڭ جىددىي سوئالغا تېخى جاۋاب بەرمىدى: SARS-CoV-2 بۇ ئانتىتېلاغا قارشى كەڭ كۆلەمدە قارشىلىق كۆرسىتەمدۇ؟ئەمما شۇنى جەزىملەشتۈرۈشكە بولىدۇكى ، شۇنچە كۆپ قېچىشنىڭ ئۆزگىرىشى RBD نىڭ قاتلىنىشى ياكى قوبۇل قىلغۇچىنىڭ يېقىنلىقىغا ئازراق تەسىر كۆرسىتىشىدىن ئەنسىرەيدۇ ، ۋىرۇسنىڭ تارقىلىشىدا ئاللىبۇرۇن تۆۋەن دەرىجىدىكى ئۆزگىرىشلەر بار.ئاخىرىدا ، SARS-CoV-2 نىڭ كىشىلەر ئارىسىدا تارقالغاندىن كېيىن قانداق ئۆزگىرىشلەرنى ساقلايدىغانلىقىنى ساقلاش ۋە كۆزىتىش كېرەك.خىزمىتىمىز ۋىرۇس گېنلىرىنى نازارەت قىلىش ئارقىلىق تۈرگە ئايرىلغان ئۆزگىرىشنىڭ تەسىرىنى دەرھال چۈشەندۈرۈش ئارقىلىق «كۆزىتىش» كە ياردەم بېرىدۇ.
بۇ ئىجادىي ئورتاقلىق ئىجازەتنامىسىنىڭ شەرتى ئاستىدا تارقىتىلغان ئوچۇق زىيارەت ماقالىسى.ماقالە ئەسلى ئەسەرنى توغرا نەقىل كەلتۈرۈش شەرتى ئاستىدا ھەر قانداق ۋاستىدە چەكلىمىسىز ئىشلىتىش ، تارقىتىش ۋە كۆپەيتىشكە يول قويىدۇ.
ئەسكەرتىش: بىز پەقەت ئېلېكترونلۇق خەت ئادرېسىڭىزنى تەمىنلىشىڭىزنى سورايمىز ، شۇنداق بولغاندا سىز بۇ بەتنى تەۋسىيە قىلغان كىشى ئۇلارنىڭ ئېلېكترونلۇق خەتنى كۆرۈشىنى خالايدىغانلىقىڭىزنى ۋە ئەخلەت خەت ئەمەسلىكىنى بىلىدۇ.بىز ھېچقانداق ئېلېكترونلۇق خەت ئادرېسىنى تۇتمايمىز.
بۇ سوئال سىزنىڭ زىيارەتچى ياكى ئەمەسلىكىڭىزنى سىناش ۋە ئاپتوماتىك ئەخلەت يوللاشنىڭ ئالدىنى ئېلىش ئۈچۈن ئىشلىتىلىدۇ.
تايلېر N.Starr ، Allison J.Greaney ، Amin Addetia ، William W. Hannon ، Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary) ، ئادام S. Dinges (ئادام س.
رېگېنېرون يەككە ئانتىتېلا ئارىلاشمىسىدىن قېچىپ چىققان SARS-CoV-2 ئۆزگىرىشلىرىنىڭ تولۇق خەرىتىسى ۋىرۇسنىڭ بىمارلارنى داۋالاشتىكى ئۆزگىرىشىنى چۈشەندۈرۈپ بېرىدۇ.
تايلېر N.Starr ، Allison J.Greaney ، Amin Addetia ، William W. Hannon ، Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary) ، ئادام S. Dinges (ئادام س.
رېگېنېرون يەككە ئانتىتېلا ئارىلاشمىسىدىن قېچىپ چىققان SARS-CoV-2 ئۆزگىرىشلىرىنىڭ تولۇق خەرىتىسى ۋىرۇسنىڭ بىمارلارنى داۋالاشتىكى ئۆزگىرىشىنى چۈشەندۈرۈپ بېرىدۇ.
© 2021 ئامېرىكا ئىلىم-پەننى ئىلگىرى سۈرۈش جەمئىيىتى.بارلىق ھوقۇقلار قوغدىلىدۇ.AAAS HINARI ، AGORA ، OARE ، CHORUS ، CLOCKSS ، CrossRef ۋە COUNTER نىڭ ھەمكارلاشقۇچىسى. ئىلىم-پەن ISSN 1095-9203.