Một số kháng thể đã được sử dụng hoặc đang được phát triển làm liệu pháp điều trị COVID-19.Với sự xuất hiện của các biến thể mới của hội chứng hô hấp cấp tính nặng do virus Corona 2 (SARS-CoV-2) gây ra, điều quan trọng là phải dự đoán liệu chúng có còn nhạy cảm với liệu pháp kháng thể hay không.Starr và cộng sự.Một thư viện nấm men đã được sử dụng, bao gồm tất cả các đột biến trong miền liên kết với thụ thể SARS-CoV-2 sẽ không phá vỡ mạnh mẽ sự liên kết với thụ thể vật chủ (ACE2) và lập bản đồ xem các đột biến này ảnh hưởng như thế nào đến ba loại thuốc chống SARS-CoV chính -2 liên kết kháng thể.Những số liệu này xác định các đột biến thoát khỏi sự liên kết của kháng thể, bao gồm các đột biến đơn lẻ thoát khỏi hai kháng thể trong hỗn hợp kháng thể Regeneron.Nhiều đột biến thoát khỏi một kháng thể duy nhất đang lan rộng ở người.
Kháng thể là một liệu pháp tiềm năng để điều trị hội chứng hô hấp cấp tính nặng do virus Corona 2 (SARS-CoV-2), nhưng vẫn chưa rõ liệu virus này có phát triển để thoát khỏi nguy cơ hay không.Ở đây, chúng tôi lập sơ đồ mức độ ảnh hưởng của tất cả các đột biến trong miền liên kết với thụ thể SARS-CoV-2 (RBD) đến sự liên kết của hỗn hợp REGN-COV2 với kháng thể LY-CoV016.Những bản đồ hoàn chỉnh này cho thấy một đột biến axit amin đã trốn tránh hoàn toàn hỗn hợp REGN-COV2, bao gồm hai kháng thể REGN10933 và REGN10987 nhắm vào các epitope cấu trúc khác nhau.Những số liệu này cũng xác định các đột biến vi rút được chọn lọc ở những bệnh nhân nhiễm bệnh dai dẳng được điều trị bằng REGN-COV2 và trong quá trình lựa chọn thoát khỏi vi rút trong ống nghiệm.Cuối cùng, những số liệu này tiết lộ rằng các đột biến thoát khỏi một kháng thể duy nhất đã hiện diện trong các chủng SARS-CoV-2 đang lưu hành.Những bản đồ thoát hiểm hoàn chỉnh này có thể giải thích hậu quả của các đột biến quan sát được trong quá trình giám sát vi rút.
Các kháng thể đang được phát triển để điều trị hội chứng hô hấp cấp tính nặng do virus Corona 2 (SARS-CoV-2) (1).Các kháng thể chống lại một số loại vi-rút khác có thể trở nên vô hiệu do các đột biến vi-rút được chọn lọc trong quá trình điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm bệnh (2, 3) hoặc các đột biến vi-rút đã lan rộng trên toàn cầu để tạo ra khả năng đề kháng cho toàn bộ dòng vi-rút.Do đó, việc xác định đột biến SARS-CoV-2 nào có thể thoát khỏi các kháng thể quan trọng là rất quan trọng để đánh giá mức độ ảnh hưởng của các đột biến quan sát được trong quá trình giám sát vi rút đến hiệu quả của liệu pháp kháng thể.
Hầu hết các kháng thể chống SARS-CoV-2 hàng đầu đều nhắm vào miền liên kết với thụ thể virus (RBD), miền này làm trung gian liên kết với thụ thể enzyme chuyển angiotensin 2 (ACE2) (5, 6).Gần đây, chúng tôi đã phát triển một phương pháp quét đột biến sâu để lập bản đồ xem tất cả các đột biến của RBD ảnh hưởng như thế nào đến chức năng và sự nhận biết của nó bởi các kháng thể kháng vi-rút (7, 8).Phương pháp này bao gồm việc tạo ra một thư viện các đột biến RBD, biểu hiện chúng trên bề mặt nấm men và sử dụng phương pháp phân loại tế bào được kích hoạt bằng huỳnh quang và giải trình tự sâu để định lượng mức độ ảnh hưởng của mỗi đột biến đến quá trình gấp RBD, ái lực ACE2 (được đo bằng chuỗi chuẩn độ) và liên kết kháng thể. (Hình S1A).Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng thư viện đột biến lặp đi lặp lại được mô tả trong (7), bao gồm các biến thể RBD được mã hóa, bao gồm 3804 trong số 3819 đột biến axit amin có thể xảy ra.Thư viện của chúng tôi được chuẩn bị từ nền tảng di truyền RBD của Vũ Hán-Hu-1 phân lập sớm.Mặc dù tần số của một số đột biến ngày càng tăng nhưng chúng vẫn đại diện cho các chuỗi RBD phổ biến nhất (9, 10).Chúng tôi đã rút ra được hai trong số 2034 đột biến không phá vỡ mạnh quá trình gấp RBD và liên kết ACE (7) cách truyền cocktail REGN-COV2 (REGN10933 và REGN10987) (11, 12) và LY-CoV016 của Eli Lilly. kháng thể ảnh hưởng đến phương pháp liên kết kháng thể (còn gọi là CB6 hoặc JS016) (13) (Hình S1B).REGN-COV2 gần đây đã được cấp phép sử dụng khẩn cấp cho COVID-19 (14), trong khi LY-CoV016 hiện đang trải qua thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 (15).
[Glu406→Trp(E406W)] thoát khỏi hỗn hợp hai kháng thể một cách mạnh mẽ (Hình 1A).Bản đồ thoát hiểm của LY-CoV016 cũng tiết lộ nhiều đột biến thoát hiểm tại các vị trí khác nhau trong RBD (Hình 1B).Mặc dù một số đột biến thoát có thể làm giảm khả năng RBD liên kết với ACE2 hoặc biểu hiện ở dạng gấp thích hợp, theo các phép đo quét đột biến sâu trước đây bằng cách sử dụng RBD hiển thị ở nấm men, nhiều đột biến chức năng có ít hoặc không ảnh hưởng đến các đặc tính chức năng này (7 ) (Hình 1, A và B thể hiện sự mất đi ái lực của ACE2, trong khi Hình S2 thể hiện sự giảm biểu hiện RBD.
(A) Lập bản đồ kháng thể trong REGN-COV2.Biểu đồ đường bên trái hiển thị lối thoát tại mỗi địa điểm trong RBD (tổng của tất cả các đột biến tại mỗi địa điểm).Hình ảnh logo bên phải hiển thị vị trí thoát mạnh (gạch chân màu tím).Chiều cao của mỗi chữ cái tỷ lệ thuận với cường độ thoát ra qua trung gian đột biến axit amin và “điểm thoát” là 1 cho mỗi đột biến tương ứng với thoát hoàn toàn.Thang đo trục y khác nhau đối với mỗi hàng, vì vậy, chẳng hạn, E406W thoát khỏi tất cả các kháng thể REGN, nhưng điều này rõ ràng nhất đối với cocktail vì nó bị lấn át bởi các vị trí thoát khác của từng kháng thể riêng lẻ.Đối với phiên bản có thể mở rộng, S2, A và B được sử dụng để tô màu bản đồ theo cách các đột biến ảnh hưởng đến biểu hiện của RBD gấp.S2, C và D được sử dụng để phân bổ mức độ ảnh hưởng lên ái lực của ACE2 và biểu hiện RBD trong số tất cả các đột biến được quan sát thấy ở các chủng virus đang lưu hành.(B) Như thể hiện trong (A), vẽ LY-CoV016.(C) Sử dụng các hạt lentivirus được định hình giả đột biến để xác minh các đột biến chính trong xét nghiệm trung hòa.Chúng tôi đã chọn xác minh các đột biến được dự đoán là có tác động lớn hơn hoặc tồn tại với tần suất cao ở các chủng phân lập SARS-CoV-2 (chẳng hạn như N439K) đang lưu hành.Mỗi điểm biểu thị mức tăng gấp đôi của nồng độ ức chế trung bình (IC50) của đột biến so với đỉnh của loại hoang dã không biến đổi (WT) có chứa D614G.Đường đứt nét màu xanh 1 thể hiện hiệu ứng trung hòa tương tự WT và giá trị> 1 thể hiện khả năng chống trung hòa tăng lên.Màu của dấu chấm cho biết bạn có muốn thoát khỏi bản đồ hay không.Các dấu chấm chỉ ra rằng do IC50 nằm ngoài dãy pha loãng được sử dụng nên sự thay đổi bội số được kiểm tra (giới hạn trên hoặc giới hạn dưới).Hầu hết các dị nhân đều được kiểm tra trùng lặp, vì vậy có hai điểm.Đường cong trung hòa hoàn chỉnh được thể hiện trong Hình 2. S3.Chữ viết tắt một chữ cái của dư lượng axit amin như sau: A, Ala;C, Cysteine;D, Asp;E, Glam;F, Phê;G, Gly;H, của anh ấy;tôi, Ile;K, lysin;L, Lưu;Đô thị N, Assen;P, Chuyên nghiệp;Q, Gln;R, Arg;S, Ser;T, Thr;V, Val;W, tryptophan;và Y, Tyr.
Để xác minh tác dụng kháng nguyên của các đột biến chính, chúng tôi đã thực hiện xét nghiệm trung hòa bằng cách sử dụng các hạt lentivirus giả dạng bông và nhận thấy rằng có sự thống nhất giữa bản đồ thoát liên kết kháng thể và xét nghiệm trung hòa (Hình 1C và Hình S3).Đúng như dự đoán từ bản đồ kháng thể REGN-COV2, đột biến ở vị trí 486 chỉ bị vô hiệu hóa bởi REGN10933, trong khi đột biến ở vị trí 439 và 444 chỉ bị vô hiệu hóa bởi REGN10987 nên các đột biến này không thể thoát ra ngoài.Nhưng E406W đã thoát khỏi hai kháng thể REGN-COV2 nên cũng thoát khỏi hỗn hợp một cách mạnh mẽ.Thông qua phân tích cấu trúc và lựa chọn lối thoát của vi rút, Regeneron tin rằng không có đột biến axit amin đơn lẻ nào có thể thoát khỏi hai kháng thể trong hỗn hợp (11, 12), nhưng bản đồ hoàn chỉnh của chúng tôi xác định E406W là đột biến thoát khỏi cocktail.E406W ảnh hưởng đến kháng thể REGN-COV2 theo cách tương đối cụ thể và không can thiệp nghiêm trọng vào chức năng của RBD, vì nó chỉ làm giảm nhẹ tác dụng trung hòa của LY-CoV016 (Hình 1C) và hiệu giá của các hạt lentivirus giả dạng nhọn ( Hình S3F).
Để khám phá xem bản đồ thoát của chúng tôi có phù hợp với sự tiến hóa của vi-rút khi chọn lọc kháng thể hay không, trước tiên chúng tôi đã kiểm tra dữ liệu của thí nghiệm chọn lọc thoát khỏi vi-rút Regeneron, trong đó biểu hiện tăng đột biến được phát triển trong nuôi cấy tế bào với sự hiện diện của bất kỳ REGN10933 mụn nước nào. virus viêm miệng (VSV), cocktail REGN10987 hoặc REGN-COV2 (12).Công trình này đã xác định được năm đột biến thoát khỏi REGN10933, hai đột biến thoát khỏi REGN10987 và không có đột biến thoát khỏi cocktail (Hình 2A).Các đột biến được chọn bởi tất cả bảy nền văn hóa tế bào được đánh dấu trong bản đồ thoát của chúng tôi và sự thay đổi nucleotide đơn của codon kiểu hoang dã trong chuỗi RBD Vũ Hán-Hu-1 cũng có thể truy cập được (Hình 2B), cho thấy sự khác biệt giữa các lần thoát khỏi Sự phù hợp đồ thị và sự tiến hóa của virus dưới áp lực kháng thể trong nuôi cấy tế bào.Điều đáng chú ý là E406W không thể được truy cập bằng những thay đổi nucleotide đơn lẻ, điều này có thể giải thích tại sao việc lựa chọn cocktail Regeneron không thể xác định được nó mặc dù khả năng chịu đựng RBD tương đối tốt và ái lực với ACE2.
(A) Khi có kháng thể, Regeneron sử dụng VSV dạng bông để chọn lọc các đột biến thoát khỏi virus trong nuôi cấy tế bào (12).(B) Sơ đồ thoát, như được hiển thị trong Hình 1A, nhưng chỉ hiển thị các đột biến có thể tiếp cận được bằng một thay đổi nucleotide duy nhất trong trình tự Vũ Hán-Hu-1.Màu không phải màu xám biểu thị các đột biến trong nuôi cấy tế bào (màu đỏ) và bệnh nhân bị nhiễm bệnh (màu xanh)) hoặc cả hai (màu tím).Hình S5 hiển thị các biểu đồ này, được tô màu theo mức độ đột biến ảnh hưởng đến ái lực ACE2 hoặc biểu hiện RBD.(C) Động học của đột biến RBD ở bệnh nhân được điều trị bằng REGN-COV2 vào ngày nhiễm trùng thứ 145 (đường dọc chấm đen).Tần số liên kết giữa E484A và F486I tăng lên, nhưng vì E484A không phải là đột biến thoát hiểm trong hình của chúng tôi nên nó không được hiển thị trong các bảng khác.Xem thêm hình.S4.(D) Các đột biến thoát xảy ra trong nuôi cấy tế bào và bệnh nhân bị nhiễm bệnh có thể tiếp cận được bằng một nucleotide duy nhất và sự liên kết của các kháng thể thoát không gây ra bất kỳ tổn thất lớn nào đối với ái lực của ACE2 [được đo bằng phương pháp hiển thị nấm men (7)].Mỗi điểm là một đột biến, hình dạng và màu sắc của nó cho biết liệu nó có thể được truy cập và lựa chọn trong quá trình phát triển của virus hay không.Càng nhiều điểm bên phải trên trục x cho thấy sự thoát khỏi liên kết kháng thể mạnh hơn;các điểm cao hơn trên trục y biểu thị ái lực ACE2 cao hơn.
Để xác định xem Escape Atlas có thể phân tích sự tiến hóa của vi-rút lây nhiễm ở người hay không, chúng tôi đã kiểm tra dữ liệu giải trình tự sâu từ một bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch bị nhiễm bệnh dai dẳng đã nhận REGN-COV2 vào ngày thứ 145 sau khi chẩn đoán Điều trị COVID-19 (16).Điều trị muộn cho phép quần thể virus của bệnh nhân tích lũy đa dạng di truyền, một số trong số đó có thể do căng thẳng miễn dịch, vì bệnh nhân có phản ứng kháng thể tự trung hòa yếu trước khi điều trị (16).Sau khi sử dụng REGN-COV2, tần số của 5 đột biến axit amin ở RBD thay đổi nhanh chóng (Hình 2C và Hình S4).Bản đồ thoát của chúng tôi cho thấy ba trong số các đột biến này đã thoát khỏi REGN10933 và một đột biến đã thoát khỏi REGN10987 (Hình 2B).Điều đáng chú ý là sau khi điều trị bằng kháng thể, không phải tất cả các đột biến đều được chuyển đến vị trí cố định.Ngược lại có sự lên xuống của cạnh tranh (Hình 2C).Mô hình này đã được quan sát thấy trong quá trình tiến hóa bên trong của vật chủ thích nghi của các loại virus khác (17, 18), có thể là do sự cạnh tranh giữa các dòng virus di truyền tự do và dòng virus.Cả hai lực này dường như đóng một vai trò nào đó ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng dai dẳng (Hình 2C và Hình S4C): E484A (không phải là đột biến thoát hiểm trong sơ đồ của chúng tôi) và F486I (thoát REGN10933) tự do sau khi điều trị và các dòng vi rút mang N440D Và Q493K (lần lượt thoát khỏi REGN10987 và REGN10933) lần đầu tiên cạnh tranh với đột biến thoát REGN10933 Y489H, sau đó cạnh tranh với dòng mang E484A và F486I và Q493K.
Ba trong số bốn đột biến thoát ở bệnh nhân được điều trị bằng REGN-COV2 không được xác định trong quá trình lựa chọn nuôi cấy tế bào vi rút của Regeneron (Hình 2B), minh họa lợi thế của bản đồ hoàn chỉnh.Việc lựa chọn virus không đầy đủ vì chúng chỉ có thể xác định bất kỳ đột biến nào được chọn ngẫu nhiên trong thí nghiệm nuôi cấy tế bào cụ thể đó.Ngược lại, bản đồ hoàn chỉnh chú thích tất cả các đột biến, có thể bao gồm các đột biến gây ra bởi những nguyên nhân không liên quan đến điều trị nhưng lại vô tình ảnh hưởng đến khả năng liên kết kháng thể.
Tất nhiên, sự tiến hóa của virus bị ảnh hưởng bởi những hạn chế về chức năng và áp lực trốn tránh kháng thể.Các đột biến và bệnh nhân được chọn trong nuôi cấy tế bào luôn đáp ứng các tiêu chí sau: chúng thoát khỏi liên kết kháng thể, có thể xâm nhập thông qua một thay đổi nucleotide duy nhất và có ít hoặc không ảnh hưởng đến ái lực ACE2 [thông qua các đột biến sâu trước đó được hiển thị bằng phương pháp quét nấm men RBD (7) )] (Hình 2D và Hình S5).Do đó, một bản đồ hoàn chỉnh về cách các đột biến ảnh hưởng đến các kiểu hình sinh hóa quan trọng của RBD (như ACE và liên kết kháng thể) có thể được sử dụng để đánh giá các con đường có thể xảy ra cho sự tiến hóa của virus.Một điều cần lưu ý là trong khung thời gian tiến hóa dài hơn, như được quan sát thấy ở khả năng miễn dịch của vi rút và sự thoát thuốc của thuốc, do các tương tác biểu hiện, khoảng dung sai đối với các đột biến có thể thay đổi (19-21).
Bản đồ hoàn chỉnh cho phép chúng tôi đánh giá các đột biến thoát hiện có trong SARS-CoV-2 đang lưu hành.Chúng tôi đã kiểm tra tất cả các trình tự SARS-CoV-2 có nguồn gốc từ người kể từ ngày 11 tháng 1 năm 2021 và phát hiện thấy một số lượng lớn đột biến RBD đã thoát khỏi một hoặc nhiều kháng thể (Hình 3).Tuy nhiên, đột biến thoát duy nhất hiện diện trong >0,1% trình tự là đột biến thoát REGN10933 Y453F [0,3% trình tự;xem (12)], REGN10987 thoát khỏi đột biến N439K [1,7% của chuỗi;xem Hình 1C và (22)], Và đột biến thoát LY-CoV016 K417N (trình tự 0,1%; xem thêm Hình 1C).Y453F có liên quan đến các đợt bùng phát độc lập liên quan đến các trang trại nuôi chồn hương ở Hà Lan và Đan Mạch (23, 24);điều đáng chú ý là bản thân trình tự chồn đôi khi chứa các đột biến thoát khác, chẳng hạn như F486L (24).N439K rất phổ biến ở Châu Âu và chiếm một phần lớn trong chuỗi từ Scotland và Ireland ở Châu Âu (22, 25).K417N tồn tại trong dòng B.1.351 được phát hiện lần đầu tiên ở Nam Phi (10).Một đột biến khác đang được quan tâm hiện nay là N501Y, hiện diện trong B.1.351 và cả trong dòng B.1.1.7 ban đầu được xác định ở Anh (9).Bản đồ của chúng tôi cho thấy N501Y không có tác dụng với kháng thể REGN-COV2 mà chỉ có tác dụng vừa phải với LY-CoV016 (Hình 3).
Đối với mỗi kháng thể hoặc tổ hợp kháng thể, tính đến ngày 11 tháng 1 năm 2021, trong số 317.866 chuỗi SARS-CoV-2 chất lượng cao có nguồn gốc từ con người trên GISAID (26), mối quan hệ giữa điểm thoát của mỗi đột biến và tần số của nó.Nó được đánh dấu.Đột biến thoát cocktail REGN-COV2 E406W yêu cầu thay đổi nhiều nucleotide trong trình tự RBD Vũ Hán-Hu-1 và không được quan sát thấy trong trình tự GISAID.Các đột biến khác của dư lượng E406 (E406Q và E406D) đã được quan sát thấy với tần số đếm thấp, nhưng các axit amin đột biến này không phải là đột biến nucleotide đơn lẻ khác xa với W.
Đúng như dự đoán, đột biến thoát thường xảy ra ở bề mặt tiếp xúc kháng thể-RBD.Tuy nhiên, chỉ cấu trúc thôi thì không đủ để dự đoán những đột biến nào làm trung gian cho sự trốn thoát.Ví dụ, LY-CoV016 sử dụng chuỗi nặng và chuỗi nhẹ của nó để liên kết với một epitope rộng chồng lên bề mặt liên kết ACE2, nhưng quá trình thoát ra liên quan đến đột biến ở dư lượng RBD trong vùng xác định bổ sung chuỗi nặng (Hình 4A và Hình S6, E đến G).Ngược lại, sự thoát ra khỏi REGN10933 và REGN10987 chủ yếu xảy ra ở các gốc RBD được xếp chồng lên nhau ở bề mặt phân cách của chuỗi kháng thể nặng và chuỗi nhẹ (Hình 4A và Hình S6, từ A đến D).Đột biến E406W thoát khỏi hỗn hợp REGN-COV2 xảy ra ở các phần dư không tiếp xúc với kháng thể nào đó (Hình 4, A và B).Mặc dù E406 có cấu trúc gần hơn với LY-CoV016 (Hình 4B và Hình S6H), nhưng đột biến E406W có tác động nhỏ hơn nhiều đến kháng thể (Hình 1, B và C), cho thấy cơ chế cấu trúc tầm xa cụ thể là kháng REGN. - Kháng thể COV2 (Hình S6I).Tóm lại, các đột biến ở các gốc RBD tiếp xúc với kháng thể không phải lúc nào cũng tạo ra sự thoát ra và một số đột biến thoát đáng kể xảy ra ở các gốc không tiếp xúc với kháng thể (Hình 4B và Hình S6, D và G).
(A) Sơ đồ thoát được chiếu lên cấu trúc RBD được liên kết bởi kháng thể.[REGN10933 và REGN10987: ID Cơ sở dữ liệu Protein (PDB) 6XDG (11);LY-CoV016: ID PDB 7C01 (13)].Các miền biến đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ của kháng thể được hiển thị dưới dạng phim hoạt hình màu xanh lam và màu sắc trên bề mặt RBD biểu thị cường độ thoát ra qua trung gian đột biến tại vị trí này (màu trắng biểu thị không thoát được và màu đỏ biểu thị mức độ mạnh nhất vị trí thoát của kháng thể hoặc hỗn hợp).Các trang web không bị thay đổi chức năng sẽ có màu xám.(B) Đối với mỗi kháng thể, hãy phân loại vị trí thành tiếp xúc kháng thể trực tiếp (các nguyên tử không phải hydro trong phạm vi 4Å của kháng thể), kháng thể gần (4 đến 8Å) hoặc kháng thể xa (> 8Å).Mỗi điểm đại diện cho một địa điểm, được chia thành lối thoát (màu đỏ) hoặc không lối thoát (màu đen).Đường đứt nét màu xám biểu thị giá trị tới hạn được sử dụng để phân loại địa điểm là thoát hoặc không thoát (để biết chi tiết, xem Vật liệu và Phương pháp).Các con số màu đỏ và đen cho biết có bao nhiêu trang web trong mỗi danh mục được thoát hoặc không thoát.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã lập bản đồ hoàn chỉnh các đột biến trốn tránh ba kháng thể chính chống SARS-CoV-2.Những bản đồ này chỉ ra rằng đặc tính trước đó của các đột biến thoát là chưa đầy đủ.Chưa xác định được đột biến axit amin đơn lẻ nào có thể thoát khỏi hai kháng thể trong hỗn hợp REGN-COV2, cũng như chưa xác định được phần lớn bệnh nhân nhiễm trùng dai dẳng được điều trị bằng hỗn hợp này.đột biến.Tất nhiên, bản đồ của chúng tôi vẫn chưa trả lời được câu hỏi cấp bách nhất: Liệu SARS-CoV-2 có phát triển khả năng kháng rộng rãi đối với các kháng thể này không?Nhưng điều chắc chắn là điều đáng lo ngại là có quá nhiều đột biến thoát ra ít ảnh hưởng đến khả năng gấp nếp hoặc ái lực của thụ thể RBD, đồng thời đã có một số đột biến ở mức độ thấp trong các virus đang lưu hành.Cuối cùng, cần phải chờ xem SARS-CoV-2 sẽ truyền những đột biến gì khi nó lây lan trong cộng đồng.Công việc của chúng tôi sẽ giúp “quan sát” bằng cách giải thích ngay tác động của các đột biến được phân loại theo giám sát bộ gen của virus.
Đây là bài viết truy cập mở được phân phối theo các điều khoản của Giấy phép Ghi nhận tác giả Creative Commons.Bài viết cho phép sử dụng, phân phối và sao chép không hạn chế dưới bất kỳ phương tiện nào với điều kiện tác phẩm gốc được trích dẫn hợp lý.
Lưu ý: Chúng tôi chỉ yêu cầu bạn cung cấp địa chỉ email của mình để người được bạn giới thiệu vào trang biết rằng bạn muốn họ xem email và đó không phải là thư rác.Chúng tôi sẽ không nắm bắt bất kỳ địa chỉ email nào.
Câu hỏi này được sử dụng để kiểm tra xem bạn có phải là khách truy cập hay không và ngăn chặn việc gửi thư rác tự động.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Bản đồ hoàn chỉnh về các đột biến SARS-CoV-2 thoát ra khỏi hỗn hợp kháng thể đơn dòng Regeneron giúp giải thích sự tiến hóa của virus trong quá trình điều trị cho bệnh nhân.
Tyler N.Starr, Allison J.Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
Bản đồ hoàn chỉnh về các đột biến SARS-CoV-2 thoát ra khỏi hỗn hợp kháng thể đơn dòng Regeneron giúp giải thích sự tiến hóa của virus trong quá trình điều trị cho bệnh nhân.
©2021 Hiệp hội vì sự tiến bộ của khoa học Hoa Kỳ.Đã đăng ký Bản quyền.AAAS là đối tác của HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef và COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
Thời gian đăng: 24-02-2021