עטלעכע אַנטיבאָדיעס זענען שוין אין נוצן אָדער אונטער אַנטוויקלונג ווי טהעראַפּיעס פֿאַר די באַהאַנדלונג פון COVID-19.מיט די ימערדזשאַנס פון נייַע וועריאַנץ פון שטרענג אַקוטע רעספּעראַטאָרי סינדראָום קאָראָנאַווירוס 2 (SARS-CoV-2), עס איז וויכטיק צו פאָרויסזאָגן צי זיי וועלן נאָך זיין סאַסעפּטאַבאַל צו אַנטיבאָדי טעראַפּיע.סטאַר עט על.א הייוון ביבליאָטעק איז געניצט, וואָס קאָווערס אַלע מיוטיישאַנז אין די סאַרס-קאָוו -2 רעסעפּטאָר ביינדינג פעלד וואָס וועט נישט שטארק צעשטערן די ביינדינג צו דער באַלעבאָס רעסעפּטאָר (ACE2), און מאַפּע ווי די מיוטיישאַנז ווירקן די דריי. -2 אַנטיבאָדי ביינדינג.די פיגיערז ידענטיפיצירן מיוטיישאַנז וואָס אַנטלויפן אַנטיבאָדי ביינדינג, אַרייַנגערעכנט איין מיוטיישאַנז וואָס אַנטלויפן די צוויי אַנטיבאָדיעס אין די רעגענעראָן אַנטיבאָדי מישן.פילע מיוטיישאַנז וואָס אַנטלויפן אַ איין אַנטיבאָדי זענען פארשפרייט אין מענטשן.
אַנטיבאָדיעס זענען אַ פּאָטענציעל טעראַפּיע פֿאַר די באַהאַנדלונג פון שטרענג אַקוטע רעספּעראַטאָרי סינדראָום קאָראָנאַווירוס 2 (SARS-CoV-2), אָבער עס איז נישט קלאָר אַז דער ווירוס אַנטוויקלט זיך צו אַנטלויפן זייער ריזיקירן.דאָ, מיר מאַפּע ווי אַלע מיוטיישאַנז אין די סאַרס-קאָוו -2 רעסעפּטאָר ביינדינג פעלד (RBD) ווירקן די ביינדינג פון די REGN-COV2 קאָקטייל צו די אַנטיבאָדי LY-CoV016.די פולשטענדיק מאַפּס אנטפלעקט אַן אַמינאָ זויער מיוטיישאַן וואָס גאָר יוויידיד די REGN-COV2 געמיש, וואָס איז קאַמפּאָוזד פון צוויי אַנטיבאָדיעס REGN10933 און REGN10987 וואָס צילן פאַרשידענע סטראַקטשעראַל עפּיטאַפּס.די פיגיערז אויך ידענטיפיצירן ווירוס מיוטיישאַנז סעלעקטעד אין פּערסיסטאַנטלי ינפעקטאַד פּאַטיענץ באהאנדלט מיט REGN-COV2 און בעשאַס די סעלעקציע פון ינוויטראָ ווירוס אַנטלויפן.צום סוף, די פיגיערז אַנטדעקן אַז מיוטיישאַנז וואָס אַנטלויפן אַ איין אַנטיבאָדי זענען שוין פאָרשטעלן אין סערקיאַלייטינג סאַרס-קאָוו -2 סטריינז.די גאַנץ אַנטלויפן מאַפּס קענען דערקלערן די קאַנסאַקווענסאַז פון מיוטיישאַנז באמערקט בעשאַס ווירוס סערוויילאַנס.
אַנטיבאָדיעס זענען דעוועלאָפּעד צו מייַכל שטרענג אַקוטע רעספּעראַטאָרי סינדראָום קאָראָנאַווירוס 2 (SARS-CoV-2) (1).אַנטיבאָדיעס קעגן זיכער אנדערע ווירוסעס קענען זיין יניפעקטיוו דורך ווירוס מיוטיישאַנז אויסגעקליבן בעשאַס די באַהאַנדלונג פון ינפעקטאַד פּאַטיענץ (2, 3) אָדער וויראַל מיוטיישאַנז וואָס האָבן פאַרשפּרייטן גלאָובאַלי צו געבן קעגנשטעל צו די גאנצע ווירוס קלאַדע.דעריבער, דיטערמאַנינג וואָס סאַרס-קאָוו -2 מיוטיישאַנז קענען אַנטלויפן שליסל אַנטיבאָדיעס איז קריטיש צו אַססעסס ווי מיוטיישאַנז באמערקט בעשאַס ווירוס סערוויילאַנס ווירקן די יפעקטיוונאַס פון אַנטיבאָדי טעראַפּיע.
רובֿ לידינג אַנטי-סאַרס-קאָוו -2 אַנטיבאָדיעס צילן די וויראַל רעסעפּטאָר ביינדינג פעלד (RBD), וואָס מידיייץ ביינדינג צו די אַנגיאָטענסין קאַנווערטינג ענזיים 2 (ACE2) רעסעפּטאָר (5, 6).לעצטנס, מיר האָבן דעוועלאָפּעד אַ טיף מיוטיישאַן סקאַנינג אופֿן צו מאַפּע ווי אַלע מיוטיישאַנז פון RBD ווירקן זייַן פונקציע און דערקענונג דורך אַנטיוויראַל אַנטיבאָדיעס (7, 8).דער אופֿן ינוואַלווז קריייטינג אַ ביבליאָטעק פון RBD מיוטאַנץ, יקספּרעסינג זיי אויף די ייבערפלאַך פון הייוון, און ניצן פלורעסאַנס-אַקטיווייטיד צעל סאָרטינג און טיף סיקוואַנסינג צו קוואַנטיפיצירן ווי יעדער מיוטיישאַן אַפעקץ RBD פאָלדינג, ACE2 קירבות (געמאסטן אין אַ טיטריישאַן סעריע), און אַנטיבאָדי ביינדינג. (פיגורע ס1אַ).אין דעם לערנען, מיר געוויינט די ריפּעטיטיוו מיוטאַנט ביבליאָטעק דיסקרייבד אין (7), וואָס איז קאַמפּאָוזד פון באַרקאָדעד RBD וועריאַנץ, קאַווערינג 3804 פון די 3819 מעגלעך אַמינאָ זויער מיוטיישאַנז.אונדזער ביבליאָטעק איז געווען צוגעגרייט פֿון די RBD גענעטיק הינטערגרונט פון די פרי יזאָלירן Wuhan-Hu-1.כאָטש די אָפטקייַט פון עטלעכע מיוטאַנץ איז ינקריסינג, זיי נאָך פאָרשטעלן די מערסט פּראָסט RBD סיקוואַנסיז (9, 10).מיר האָבן ציען צוויי פון 2034 מיוטיישאַנז וואָס טאָן ניט שטארק צעשטערן די RBD פאָלדינג און ACE ביינדינג (7) ווי צו פאָרן די REGN-COV2 קאָקטייל (REGN10933 און REGN10987) (11, 12) און Eli Lilly's LY-CoV016 די רעקאָמבינאַנט פאָרעם פון די אַנטיבאָדי אַפעקץ דעם אופֿן פון ביינדינג אַנטיבאָדי (אויך גערופן CB6 אָדער JS016) (13) (פיגורע ס1ב).REGN-COV2 איז לעצטנס דערלויבט אַן נויטפאַל נוצן דערלויבעניש פֿאַר COVID-19 (14), בשעת LY-CoV016 איז דערווייַל אַנדערגאָו פאַסע 3 קליניש טריאַלס (15).
[Glu406→Trp(E406W)] שטארק אנטרונען די געמיש פון צוויי אַנטיבאָדיעס (פיגורע 1אַ).די אַנטלויפן מאַפּע פון LY-CoV016 אויך אנטפלעקט פילע אַנטלויפן מיוטיישאַנז אין פאַרשידענע זייטלעך אין RBD (פיגורע 1 ב).כאָטש עטלעכע אַנטלויפן מיוטיישאַנז קענען פאַרשאַפן די פיייקייט פון RBD צו בינדן צו ACE2 אָדער אויסדריקן אין אַ אַפּראָופּרייטלי פאָולדיד פאָרעם, לויט פריערדיקן מעזשערמאַנץ פון טיף מיוטיישאַן סקאַנינג ניצן הייוון-דערווייַז RBD, פילע פאַנגקשאַנאַל מיוטיישאַנז האָבן קליין אָדער קיין ווירקונג אויף די פאַנגקשאַנאַל פּראָפּערטיעס (7 ) (פיגורע 1, א און ב רעפּראַזענץ די אָנווער פון ACE2 קירבות, בשעת פיגורע ס 2 רעפּראַזענץ די פאַרקלענערן אין RBD אויסדרוק.
(א) מאַפּינג די אַנטיבאָדי אין REGN-COV2.די שורה גראַפיק אויף די לינקס ווייזט די אַנטלויפן אין יעדער פּלאַץ אין די רבד (די סאַכאַקל פון אַלע מיוטיישאַנז אין יעדער פּלאַץ).די לאָגאָ בילד אויף די רעכט ווייזט די שטאַרק אַנטלויפן אָרט (לילאַ אַנדערליין).די הייך פון יעדער בריוו איז פּראַפּאָרשאַנאַל צו די שטאַרקייט פון די אַנטלויפן מידיייטיד דורך די אַמינאָ זויער מיוטיישאַן, און אַ "אַנטלויפן כעזשבן" פון 1 פֿאַר יעדער מיוטיישאַן קאָראַספּאַנדז צו אַ גאַנץ אַנטלויפן.די י-אַקס וואָג איז אַנדערש פֿאַר יעדער רודערן, אַזוי, למשל, E406W יסקייפּס אַלע REGN אַנטיבאָדיעס, אָבער עס איז מערסט קלאָר ווי דער טאָג פֿאַר קאַקטיילז ווייַל עס איז אָוווערוועלמד דורך די אנדערע אַנטלויפן זייטלעך פון יחיד אַנטיבאָדיעס.פֿאַר די סקאַלאַבלע ווערסיע, S2, A און B, זענען געניצט צו קאָלירן די מאַפּע דורך ווי מיוטיישאַנז ווירקן די אויסדרוק פון פאָולדיד רבד.S2, C און D זענען געניצט צו פאַרשפּרייטן די השפּעה אויף ACE2 קירבות און RBD אויסדרוק צווישן אַלע מיוטיישאַנז באמערקט אין סערקיאַלייטינג ווירוס יזאָלאַטעס.(ב) ווי געוויזן אין (א), ציען LY-CoV016.(C) ניצן ספּייק-פּסעודאָטיפּעד לענטיוויראַל פּאַרטיקאַלז צו באַשטעטיקן שליסל מיוטיישאַנז אין די נוטראַלייזינג אַסיי.מיר האָבן אויסדערוויילט צו באַשטעטיקן די מיוטיישאַנז וואָס זענען פּרעדיקטעד צו האָבן אַ גרעסערע פּראַל אָדער עקסיסטירן אין אַ הויך אָפטקייַט אין סאַרס-קאָוו -2 ייסאַלייץ (אַזאַ ווי N439K) אין די סערקיאַליישאַן.יעדער פונט רעפּראַזענץ די פאַרלייגן פאַרגרעסערן פון די מידיאַן ינכיבאַטאָרי קאַנסאַנטריישאַן (IC50) פון די מיוטיישאַן קאָרעוו צו די שפּיץ פון די אַנמיוטייטיד ווילד-טיפּ (WT) מיט D614G.די בלוי דאַשט שורה 1 רעפּראַזענץ אַ נוטראַלייזינג ווירקונג ענלעך צו WT, און אַ ווערט> 1 רעפּראַזענץ אַ געוואקסן נוטראַלייזינג קעגנשטעל.די קאָליר פון די פּונקט ינדיקייץ צי איר ווילן צו אַנטלויפן פון דער מאַפּע.די דאַץ אָנווייַזן אַז זינט די IC50 איז אַרויס די דיילושאַן סעריע געניצט, די קייפל ענדערונג איז אָפּגעשטעלט (אויבערשטער אָדער נידעריקער שיעור).רובֿ מיוטאַנץ זענען טעסטעד אין דופּליקאַט, אַזוי עס זענען צוויי פונקטן.די גאַנץ נוטראַלייזינג ויסבייג איז געוויזן אין פיגורע 2. S3.די איין-אותיות אַבריווייישאַנז פון אַמינאָ זויער רעזאַדוז זענען ווי גייט: א, אַלאַ;C, סיסטינע;ד, אַספּ;E, גלו;פ, פע;ג,גלי;ה, זײן;איך, אילע;ק, ליסינע;ל, ליו;מעטראָפּאָליס נ, אַסען;פּ, פּראָ;ק, גלן;ר, אַרג;ז, סער;ט, טר;V, וואַל;וו, טריפּטאָפאַן;און י, טיר.
אין סדר צו באַשטעטיקן די אַנטיגעניק ווירקונג פון שליסל מיוטיישאַנז, מיר דורכגעקאָכט אַ נוטראַלייזינג אַסעי מיט פּאַניקלע פּסעודאָטיפּעד לענטיוויראַל פּאַרטיקאַלז, און געפֿונען אַז עס איז געווען אַ קאָנסיסטענסי צווישן די אַנטיבאָדי ביינדינג אַנטלויפן מאַפּע און די נוטראַלייזינג אַסיי (פיגורע 1C און פיגורע ס 3).ווי דערוואַרט פון די REGN-COV2 אַנטיבאָדי מאַפּע, די מיוטיישאַן אין שטעלע 486 איז בלויז נוטראַלייזד דורך REGN10933, בשעת די מיוטיישאַן אין שטעלעס 439 און 444 איז בלויז נוטראַלייזד דורך REGN10987, אַזוי די מיוטיישאַנז קענען נישט אַנטלויפן.אָבער E406W איז אנטרונען פון די צוויי REGN-COV2 אַנטיבאָדיעס, אַזוי עס אויך אנטרונען די געמיש שטארק.דורך סטראַקטשעראַל אַנאַליסיס און ווירוס אַנטלויפן סעלעקציע, רעגענעראָן גלויבט אַז קיין איין אַמינאָ זויער מיוטיישאַן קענען אַנטלויפן די צוויי אַנטיבאָדיעס אין די קאָקטייל (11, 12), אָבער אונדזער גאַנץ מאַפּע יידענאַפייד E406W ווי אַ קאָקטייל אַנטלויפן מיוטיישאַן.E406W אַפעקץ די REGN-COV2 אַנטיבאָדי אין אַ לעפיערעך ספּעציפיש וועג, און טוט נישט עמעס אַרייַנמישנ זיך מיט די פונקציע פון רבד, ווייַל עס בלויז אַ ביסל ראַדוסאַז די נוטראַלאַזיישאַן ווירקונג פון LY-CoV016 (פיגורע 1C) און די טיטער פון ספּיקעד פּסעוודאָטייפּט לענטיוויראַל פּאַרטיקאַלז (פיגורע). S3F).
כּדי צו ויספאָרשן צי אונדזער אַנטלויפן מאַפּע איז קאָנסיסטענט מיט דער עוואָלוציע פון ווירוסעס אונטער אַנטיבאָדי סעלעקציע, מיר ערשטער אָפּגעשטעלט די דאַטן פון די רעגענעראָן ווירוס אַנטלויפן סעלעקציע עקספּערימענט, אין וואָס דער אויסדרוק ספּייק איז דערוואַקסן אין צעל קולטור אין דעם בייַזייַן פון קיין REGN10933 די וועסיקולאַר סטאָמאַטיטיס ווירוס (VSV), REGN10987 אָדער REGN-COV2 קאָקטייל (12).די אַרבעט יידענאַפייד פינף אַנטלויפן מיוטיישאַנז פון REGN10933, צוויי אַנטלויפן מיוטיישאַנז פון REGN10987 און קיין מיוטיישאַנז פון קאָקטייל (פיגורע 2 אַ).די מיוטיישאַנז אויסגעקליבן דורך אַלע זיבן צעל קאַלטשערז זענען כיילייטיד אין אונדזער אַנטלויפן מאַפּע, און די איין-נוקלעאָטידע ענדערונג פון די ווילד-טיפּ קאָדאָן אין די Wuhan-Hu-1 RBD סיקוואַנס איז אויך צוטריטלעך (פיגורע 2B), וואָס ינדיקייץ די חילוק צווישן יסקייפּס קאָנקאָרדאַנסע. גראַפיק און ווירוס עוואָלוציע אונטער אַנטיבאָדי דרוק אין צעל קולטור.עס איז כדאי צו באמערקן אַז E406W קענען ניט זיין אַקסעסט דורך איין נוקלעאָטידע ענדערונגען, וואָס קען דערקלערן וואָס די סעלעקציע פון Regeneron קאָקטייל קען נישט ידענטיפיצירן עס טראָץ די לעפיערעך גוט טאָלעראַנץ פון RBD פאָלדינג און ACE2 קירבות.
(א) אין דעם בייַזייַן פון אַנטיבאָדיעס, רעגענעראָן ניצט פּאַניקלע פּסעוודאָטיפּע ווסוו צו אויסקלייַבן ווירוס אַנטלויפן מיוטיישאַנז אין צעל קולטור (12).(ב) די אַנטלויפן דיאַגראַמע, ווי געוויזן אין פיגורע 1 אַ, אָבער בלויז ווייַזן די מיוטיישאַנז צוטריטלעך דורך אַ איין נוקלעאָטידע ענדערונג אין די וווהאַן-הו-1 סיקוואַנס.ניט-גרוי ינדיקייץ מיוטיישאַנז אין צעל קולטור (רויט), און ינפעקטאַד פּאַטיענץ (בלוי) ), אָדער ביידע (לילאַ).פיגורע S5 ווייזט די גראַפס, וואָס זענען בונט דורך ווי מיוטיישאַנז ווירקן ACE2 קירבות אָדער רבד אויסדרוק.(C) קינעטיק פון RBD מיוטיישאַן אין פּאַטיענץ באהאנדלט מיט REGN-COV2 אויף די 145 טאָג פון ינפעקציע (שוואַרץ דאַטיד ווערטיקאַל שורה).די אָפטקייַט פון לינגקאַדזש צווישן E484A און F486I געוואקסן, אָבער זינט E484A איז נישט אַ אַנטלויפן מיוטיישאַן אין אונדזער פיגור, עס איז נישט געוויזן אין אנדערע פּאַנאַלז.זען אויך פיגור.S4.(ד) די אַנטלויפן מיוטיישאַנז וואָס פאַלן אין צעל קולטור און ינפעקטאַד פּאַטיענץ זענען צוטריטלעך דורך אַ איין נוקלעאָטידע, און די ביינדינג פון אַנטלויפן אַנטיבאָדיעס קען נישט פאַרשאַפן קיין הויפּט קאָס צו ACE2 קירבות [ווי געמאסטן דורך די הייוון אַרויסווייַזן אופֿן (7)].יעדער פונט איז אַ מיוטיישאַן, און זיין פאָרעם און קאָליר אָנווייַזן צי עס קענען זיין אַקסעסט און אויסגעקליבן בעשאַס ווירוס וווּקס.די מער רעכט-האַנט ווייזט אויף די X-אַקס אָנווייַזן שטארקער אַנטיבאָדי ביינדינג אַנטלויפן;די העכער פונקטן אויף די י-אַקס אָנווייַזן העכער ACE2 קירבות.
כּדי צו באַשליסן צי Escape Atlas קענען פונאַנדערקלייַבן די עוואָלוציע פון ווירוסעס ינפעקטאַד יומאַנז, מיר יגזאַמאַנד טיף סיקוואַנסינג דאַטן פון אַ פּערסיסטאַנטלי ינפעקטאַד ימיונאָקאָמפּראָמיסעד פּאַציענט וואָס באקומען REGN-COV2 אויף די 145 טאָג נאָך די דיאַגנאָסיס פון COVID-19 באַהאַנדלונג (16).שפּעט באַהאַנדלונג אַלאַוז די וויראַל באַפעלקערונג פון דער פּאַציענט צו אָנקלייַבן גענעטיק דייווערסיטי, עטלעכע פון וואָס קען זיין געטריבן דורך ימיון דרוק, ווייַל דער פּאַציענט האט אַ שוואַך אַוטאָנעוטראַלייזינג אַנטיבאָדי ענטפער איידער באַהאַנדלונג (16).נאָך אַדמיניסטראַציע פון REGN-COV2, די אָפטקייַט פון פינף אַמינאָ זויער מיוטיישאַנז אין RBD ראַפּאַדלי פארענדערט (פיגורע 2C און פיגור ס 4).אונדזער אַנטלויפן מאַפּע געוויזן אַז דריי פון די מיוטיישאַנז אנטרונען REGN10933 און איינער אנטרונען REGN10987 (פיגורע 2 ב).עס איז כדאי צו באמערקן אַז נאָך אַנטיבאָדי באַהאַנדלונג, ניט אַלע מיוטיישאַנז זענען טראַנספערד צו די פאַרפעסטיקט פּלאַץ.אויף די פאַרקערט, עס איז די העכערונג און פאַל פון פאַרמעסט (פיגורע 2C).דער מוסטער איז באמערקט אין די ינערלעך עוואָלוציע פון די אַדאַפּטיוו מחנות פון אנדערע ווירוסעס (17, 18), עפשער רעכט צו פאַרמעסט צווישן גענעטיק פריי-ריידינג און וויראַל לינעאַגעס.ביידע פון די פאָרסעס ויסקומען צו שפּילן אַ ראָלע אין פּאַטיענץ מיט פּערסיסטענט ינפעקציע (פיגורע 2C און פיגורע S4C): E484A (נישט אַ אַנטלויפן מיוטיישאַן אין אונדזער דיאַגראַמע) און F486I (אַנטלויפן REGN10933) פריי-ריידינג נאָך באַהאַנדלונג, און ווירוס לינעאַגעס וואָס פירן N440D און Q493K (אַנטלויפן REGN10987 און REGN10933, ריספּעקטיוולי) ערשטער קאַמפּיטיד מיט REGN10933 אַנטלויפן מוטאַנט Y489H, און דערנאָך קאַמפּיטיד מיט די ייכעס קעריינג E484A און F486I און Q493K.
דריי פון די פיר אַנטלויפן מיוטיישאַנז אין פּאַטיענץ באהאנדלט מיט REGN-COV2 זענען נישט יידענאַפייד אין רעגענעראָן ס ווירוס צעל קולטור סעלעקציע (פיגורע 2 ב), וואָס ילאַסטרייץ די מייַלע פון די גאַנץ מאַפּע.ווירוס סעלעקציע איז דערענדיקט ווייַל זיי קענען בלויז ידענטיפיצירן קיין מיוטיישאַנז ראַנדאַמלי אויסגעקליבן אין דעם באַזונדער צעל קולטור עקספּערימענט.אויף די פאַרקערט, די גאַנץ מאַפּע אַנאַטייץ אַלע מיוטיישאַנז, וואָס קען אַרייַננעמען מיוטיישאַנז געפֿירט דורך סיבות אַנרילייטיד צו באַהאַנדלונג, אָבער אַקסאַדענאַלי ווירקן אַנטיבאָדי ביינדינג.
פון קורס, די עוואָלוציע פון ווירוסעס איז אַפעקטאַד דורך פאַנגקשאַנאַל לימיטיישאַנז און דרוק צו ויסמיידן אַנטיבאָדיעס.די מיוטיישאַנז און פּאַטיענץ סעלעקטעד אין צעל קולטור שטענדיק טרעפן די פאלגענדע קרייטיריאַ: זיי אַנטלויפן אַנטיבאָדי ביינדינג, קענען אַרייַן דורך אַ איין נוקלעאָטידע ענדערונג און האָבן קליין אָדער קיין פּרייַז צו ACE2 קירבות [דורך די פריערדיקע טיף מיוטיישאַנז געוויזן מיט הייוון סקאַנינג מעזשערמאַנט רבד (7) )] (פיגורע 2 ד און פיגורע ס 5).דעריבער, אַ גאַנץ מאַפּע פון ווי מיוטיישאַנז ווירקן בייאָוקעמיקאַל פענאָטיפּעס פון RBD (אַזאַ ווי ACE און אַנטיבאָדי ביינדינג) קענען זיין געוויינט צו אַססעסס מעגלעך פּאַטווייז פֿאַר ווירוס עוואָלוציע.איין קייוויאַט איז אַז אין אַ מער עוואָלוטיאָנאַרי צייט ראַם, ווי באמערקט אין וויראַל ימיונאַטי און מעדיצין אַנטלויפן, רעכט צו עפּיסטאַטיק ינטעראַקשאַנז, די טאָלעראַנץ פּלאַץ פֿאַר מיוטיישאַנז קען טוישן (19-21).
די גאַנץ מאַפּע אַלאַוז אונדז צו אָפּשאַצן די יגזיסטינג אַנטלויפן מיוטיישאַנז אין די סערקיאַלייטינג סאַרס-קאָוו -2.מיר אָפּגעשטעלט אַלע פאַראַנען סאַרס-קאָוו-2 סיקוואַנסיז פון מענטש-דערייווד זינט יאנואר 11, 2021 און געפֿונען אַז אַ גרויס נומער פון RBD מיוטיישאַנז אנטרונען איינער אָדער מער אַנטיבאָדיעס (פיגורע 3).אָבער, די בלויז אַנטלויפן מיוטיישאַן פאָרשטעלן אין> 0.1% פון די סיקוואַנס איז REGN10933 אַנטלויפן מוטאַנט Y453F [0.3% פון די סיקוואַנס;זען (12)], REGN10987 אַנטלויפן מוטאַנט N439K [1.7% פון די סיקוואַנס;זען פיגורע 1C און (22)], און LY-CoV016 אַנטלויפן מיוטיישאַן K417N (0.1% סיקוואַנס; זען אויך פיגורע 1C).Y453F איז פֿאַרבונדן מיט פרייַ אַוטברייקס שייַכות צו מינק פאַרמס אין די נעטהערלאַנדס און דענמאַרק (23, 24);עס איז כדאי צו באמערקן אַז די מינק סיקוואַנס זיך מאל כּולל אנדערע אַנטלויפן מיוטיישאַנז, אַזאַ ווי F486L (24).N439K איז זייער פאָלקס אין אייראָפּע, און קאַנסטאַטוץ אַ גרויס טייל פון די סיקוואַנס פון סקאָטלאַנד און ירעלאַנד אין אייראָפּע (22, 25).K417N יגזיסץ אין די B.1.351 ייכעס ערשטער דיסקאַווערד אין דרום אפריקע (10).אן אנדער מיוטיישאַן פון קראַנט דייַגע איז N501Y, וואָס איז פאָרשטעלן אין B.1.351 און אויך אין די B.1.1.7 ייכעס ערידזשנאַלי יידענאַפייד אין די וק (9).אונדזער מאַפּע ווייזט אַז N501Y האט קיין ווירקונג אויף REGN-COV2 אַנטיבאָדי, אָבער בלויז מעסיק ווירקונג אויף LY-CoV016 (פיגורע 3).
פֿאַר יעדער אַנטיבאָדי אָדער אַנטיבאָדי קאָמבינאַציע, זינט יאנואר 11, 2021, צווישן די 317,866 הויך-קוואַליטעט מענטש-דערייווד סאַרס-קאָוו -2 סיקוואַנסיז אויף GISAID (26), די שייכות צווישן די אַנטלויפן כעזשבן פֿאַר יעדער מיוטיישאַן און די אָפטקייַט.עס איז אנגעצייכנט.די REGN-COV2 קאָקטייל אַנטלויפן מיוטיישאַן E406W ריקווייערז קייפל נוקלעאָטידע ענדערונגען אין די Wuhan-Hu-1 RBD סיקוואַנס און איז נישט באמערקט אין די GISAID סיקוואַנס.אנדערע מיוטיישאַנז פון רעזאַדו E406 (E406Q און E406D) זענען באמערקט מיט נידעריק אָפטקייַט קאַונטינג, אָבער די מיוטאַנט אַמינאָ אַסאַדז זענען נישט איין נוקלעאָטידע מיוטיישאַנז ווייַט אַוועק פון W.
ווי דערוואַרט, אַנטלויפן מיוטיישאַנז יוזשאַוואַלי פאַלן אין די אַנטיבאָדי-רבד צובינד.אָבער, סטרוקטור אַליין איז נישט גענוג צו פאָרויסזאָגן וואָס מיוטיישאַנז פאַרמיטלען אַנטלויפן.למשל, LY-CoV016 ניצט זיין שווער און ליכט קייטן צו בינדן צו אַ ברייט עפּיטאָופּ וואָס אָוווערלאַפּס די ACE2 ביינדינג ייבערפלאַך, אָבער די אַנטלויפן פּראָצעס ינוואַלווז מיוטיישאַנז אין RBD רעזאַדוז אין די שווער קייט קאַמפּלאַמענטאַריטי דיטערמאַנינג געגנט (פיגורע 4A און פיגורע S6, E צו ג).אין קאַנטראַסט, יסקייפּס פון REGN10933 און REGN10987 דער הויפּט פארגעקומען ביי די RBD רעזאַדוז סטאַקט אין די צובינד פון אַנטיבאָדי שווער און ליכט קייטן (פיגורע 4A און פיגורע ס6, א צו ד).די E406W מיוטיישאַן וואָס איז אנטרונען די REGN-COV2 געמיש איז פארגעקומען ביי רעזאַדוז וואָס זענען נישט אין קאָנטאַקט מיט קיין אַנטיבאָדי (פיגורע 4, א און ב).כאָטש E406 איז סטראַקטשעראַלי נעענטער צו LY-CoV016 (Figure 4B און Figure S6H), די E406W מיוטיישאַן האט אַ פיל קלענערער ווירקונג אויף די אַנטיבאָדי (פיגורע 1, B און C), וואָס ינדיקייץ אַז די ספּעציפיש לאַנג-קייט סטראַקטשעראַל מעקאַניזאַם איז אַנטי-REGN. - COV2 אַנטיבאָדי (פיגורע ס6י).אין קיצער, מיוטיישאַנז אין רבד רעזאַדוז אין קאָנטאַקט מיט אַנטיבאָדיעס טאָן ניט שטענדיק פאַרמיטלען אַנטלויפן, און עטלעכע באַטייטיק אַנטלויפן מיוטיישאַנז פאַלן אין רעזאַדוז וואָס זענען נישט אין קאָנטאַקט מיט אַנטיבאָדיעס (פיגורע 4 ב און פיגורע ס 6, ד און ג).
(א) די אַנטלויפן דיאַגראַמע פּראַדזשעקטאַד אויף די RBD סטרוקטור געבונדן דורך די אַנטיבאָדי.[REGN10933 און REGN10987: פּראָטעין דאַטאַבאַסע (PDB) ID 6XDG (11);LY-CoV016: PDB ID 7C01 (13)].די וועריאַבאַל דאָומיינז פון די שווער און ליכט קייטן פון די אַנטיבאָדי זענען געוויזן ווי בלוי קאַרטאָאָנס, און די קאָליר אויף די ייבערפלאַך פון די רבד ינדיקייץ די שטאַרקייט פון די מיוטיישאַן-מעדיאַטעד אַנטלויפן אויף דעם פּלאַץ (ווייַס ינדיקייץ קיין אַנטלויפן, און רויט ינדיקייץ די סטראָנגעסט. אַנטלויפן פּלאַץ פון די אַנטיבאָדי אָדער געמיש).זייטלעך וואָס זענען נישט פאַנגקשאַנאַלי מיוטייטיד זענען גרייאַד.(ב) פֿאַר יעדער אַנטיבאָדי, קלאַסיפיצירן די פּלאַץ ווי דירעקט אַנטיבאָדי קאָנטאַקט (ניט-הידראָגען אַטאָמס ין 4Å פון די אַנטיבאָדי), פּראַקסימאַל אַנטיבאָדי (4 צו 8Å) אָדער דיסטאַל אַנטיבאָדי (> 8Å).יעדער פונט רעפּראַזענץ אַ פּלאַץ, צעטיילט אין אַנטלויפן (רויט) אָדער ניט-אַנטלויפן (שוואַרץ).די גרוי דאַשט שורה רעפּראַזענץ די קריטיש ווערט געניצט צו קלאַסיפיצירן די פּלאַץ ווי אַנטלויפן אָדער ניט-אַנטלויפן (פֿאַר דעטאַילס, זען מאַטעריאַלס און מעטהאָדס).די רויט און שוואַרץ נומערן אָנווייַזן ווי פילע זייטלעך אין יעדער קאַטעגאָריע זענען אנטרונען אָדער ונעסקאַפּע.
אין דעם לערנען, מיר האָבן גאָר מאַפּט די מיוטיישאַנז וואָס ויסמיידן די דריי הויפּט אַנטי-סאַרס-קאָוו -2 אַנטיבאָדיעס.די מאַפּס אָנווייַזן אַז די פריערדיקע כאַראַקטעריזיישאַן פון אַנטלויפן מיוטיישאַנז איז דערענדיקט.ניט איין אַמינאָ זויער מיוטיישאַנז וואָס קענען אַנטלויפן די צוויי אַנטיבאָדיעס אין די REGN-COV2 קאָקטייל האָבן שוין יידענאַפייד, און זיי האָבן ניט יידענאַפייד די מערהייט פון פּערסיסטענט ינפעקציע פּאַטיענץ באהאנדלט מיט דעם קאָקטייל.מיוטיישאַן.דאָך, אונדזער מאַפּע האט נישט נאָך געענטפערט די מערסט דרינגלעך קשיא: וועט סאַרס-קאָוו -2 אַנטוויקלען ברייט קעגנשטעל צו די אַנטיבאָדיעס?אָבער וואָס איז זיכער איז אַז עס איז זאָרג אַז אַזוי פילע אַנטלויפן מיוטיישאַנז האָבן אַ קליין ווירקונג אויף רבד פאָלדינג אָדער ריסעפּטער קירבות, און עס זענען שוין עטלעכע נידעריק-מדרגה מיוטיישאַנז אין סערקיאַלייטינג ווירוסעס.אין די סוף, עס איז נייטיק צו וואַרטן און אָבסערווירן וואָס מיוטיישאַנז סאַרס-קאָוו -2 וועט יבערשיקן ווען עס ספּרעדז צווישן די באַפעלקערונג.אונדזער אַרבעט וועט העלפֿן "אָבסערוואַציע" דורך גלייך דערקלערן די פּראַל פון מיוטיישאַנז קלאַסאַפייד דורך וויראַל גענאָמע סערוויילאַנס.
דאָס איז אַן אָפֿן אַקסעס אַרטיקל פונאנדערגעטיילט אונטער די טערמינען פון די Creative Commons צושרייבן ליסענסע.דער אַרטיקל אַלאַוז אַנריסטריקטיד נוצן, פאַרשפּרייטונג און רעפּראָדוקציע אין קיין מיטל אונטער די צושטאַנד אַז די אָריגינעל ווערק איז רעכט ציטירט.
באַמערקונג: מיר נאָר בעטן איר צו צושטעלן דיין בליצפּאָסט אַדרעס אַזוי אַז דער מענטש איר רעקאָמענדירן צו די בלאַט ווייסט אַז איר ווילן זיי צו זען די בליצפּאָסט און אַז עס איז נישט ספּאַם.מיר וועלן נישט כאַפּן קיין אימעיל אדרעסן.
די קשיא איז געניצט צו פּרובירן צי איר זענט אַ גאַסט און פאַרמייַדן אָטאַמאַטיק ספּאַם סאַבמישאַן.
טיילער נ.סטאַר, אַליסאַן דזש.גרייני, אמין אַדעטיאַ, וויליאם וו. האַנאָן, מאַניש סי. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
די פולשטענדיק מאַפּע פון סאַרס-קאָוו -2 מיוטיישאַנז וואָס אַנטלויפן די רעגענעראָן מאָנאָקלאָנאַל אַנטיבאָדי געמיש העלפּס צו דערקלערן די עוואַלושאַן פון די ווירוס אין טרעאַטינג פּאַטיענץ.
טיילער נ.סטאַר, אַליסאַן דזש.גרייני, אמין אַדעטיאַ, וויליאם וו. האַנאָן, מאַניש סי. Choudhary (Manish C. Choudhary), Adam S. Dinges (Adam S.
די פולשטענדיק מאַפּע פון סאַרס-קאָוו -2 מיוטיישאַנז וואָס אַנטלויפן די רעגענעראָן מאָנאָקלאָנאַל אַנטיבאָדי געמיש העלפּס צו דערקלערן די עוואַלושאַן פון די ווירוס אין טרעאַטינג פּאַטיענץ.
©2021 אמעריקאנער אַססאָסיאַטיאָן פֿאַר די אַדוואַנסמאַנט פון וויסנשאַפֿט.אלע רעכטן רעזערווירט.AAAS איז אַ שוטעף פון HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef און COUNTER.Science ISSN 1095-9203.
פּאָסטן צייט: פעברואר 24-2021